概述
房顫（AF）具有顯著的遺傳背景，與遺傳性心肌病和心律失常綜合征存在臨床和遺傳的重疊。最近的研究表明，約4%–11%的早發(fā)性AF患者攜帶罕見致病變異，尤其攜帶臨床上可干預(yù)的心肌病相關(guān)基因。因此，基因檢測(cè)為識(shí)別AF和遺傳性心肌病相關(guān)的單基因缺陷提供了機(jī)會(huì)，并有助于早發(fā)性AF患者的預(yù)后和管理。
2023年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）關(guān)于AF的指南首次推薦對(duì)45歲及以下的AF患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以識(shí)別已知導(dǎo)致遺傳性心肌病和心律失常綜合征的致病/可能致病（P/LP）基因變異，從而為患者提供個(gè)性化的診療方案，包括針對(duì)性篩查、家系檢測(cè)以及基于基因型的預(yù)后與預(yù)防措施。然而，約60%的早發(fā)性AF患者可能攜帶臨床意義未明的變異，基因檢測(cè)結(jié)果的不確定性成為一項(xiàng)挑戰(zhàn)。另外，主要的遺傳證據(jù)大多基于歐洲裔人群，因此迫切需要多樣化的研究群體和國(guó)際合作。面對(duì)這些挑戰(zhàn)并利用基因檢測(cè)的潛力可能會(huì)改善AF的診療水平。然而，急需進(jìn)一步的研究，如機(jī)制研究、轉(zhuǎn)化研究和臨床研究。近期在European Heart Journal雜志發(fā)表了一篇名為《Genetic testing in early-onset atrial fibrillation》的綜述，總結(jié)了AF基因檢測(cè)的最新結(jié)果，心肌病和離子通道病基因如何與AF的臨床表現(xiàn)重疊，可用的基因檢測(cè)以及如何解釋這些發(fā)現(xiàn)并將其整合到臨床診療中，以及基因檢測(cè)在AF診療過程中的益處和挑戰(zhàn)。
圖1 早發(fā)性房顫基因檢測(cè)的總結(jié)
基因檢測(cè)的時(shí)機(jī)
目前美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）建議將LMNA、MYBPC3、KCNQ1、PKP2等基因報(bào)告為早發(fā)性AF患者的偶發(fā)基因，但是，當(dāng)基因檢測(cè)是針對(duì)早發(fā)性AF的具體指標(biāo)時(shí)，應(yīng)綜合考慮支持和不利于進(jìn)行基因檢測(cè)的所有因素（見圖1）。支持進(jìn)行基因檢測(cè)的因素包括疾病的發(fā)病年齡早（<45歲）、65歲以下存在AF或心肌病家族史、超聲心動(dòng)圖或MRI提示室性心肌病的臨床體征、具有特定單基因缺陷的臨床表現(xiàn)（如伴傳導(dǎo)障礙或室性心律失常的早發(fā)性AF（LMNA）、伴QT異常的早發(fā)性AF（KCNQ1），心電圖提示潛在的心肌病，包括但不限于束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、T波倒置或QRS波形異常）。不利于進(jìn)行基因檢測(cè)的因素包括肥胖、糖尿病、高血壓、久坐的生活方式、睡眠呼吸暫停、吸煙、衰老等。應(yīng)考慮進(jìn)行基因檢測(cè)的因素包括身高、耐力運(yùn)動(dòng)、毒性觸發(fā)因素（如酒精、藥物、激素異常）和室上性心動(dòng)過速等。在年輕人中，電生理研究可能是診療的手段。
圖2 早發(fā)性AF需考慮基因檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)和檢測(cè)罕見變異的預(yù)期診斷收益
主要檢測(cè)這些基因
早發(fā)性AF基因檢測(cè)的主要目標(biāo)是識(shí)別攜帶已知導(dǎo)致遺傳性心肌病和/或遺傳性心律失常綜合征的P/LP的患者。可以考慮使用心肌病和心律失常基因Panel來進(jìn)行早發(fā)性AF的基因檢測(cè)，重點(diǎn)包括那些在遺傳性心肌病和/或遺傳性心律失常綜合征中具有高可信度的基因（尤其是ACMG認(rèn)為P/LP變異是具有干預(yù)指導(dǎo)意義的基因）。圖3提供了基因Panel包含的基因概述，并且這些基因在早發(fā)性AF中非常重要，同時(shí)也被認(rèn)為在心肌病和/或孟德爾遺傳性心律失常綜合征中具有高可信度。
圖3 基因概述
注：與早發(fā)性AF相關(guān)的罕見基因（青色）；與心肌病或心律失常綜合征相關(guān)的高可信度的基因與ACMG可干預(yù)基因子集重疊的基因（紅色）；與心肌病或心律失常綜合征相關(guān)的高可信度的基因與早發(fā)性AF中罕見基因和ACMG可干預(yù)基因子集重疊的基因（玫紅色）。
整合臨床遺傳數(shù)據(jù)
將基因檢測(cè)結(jié)果整合到臨床診療中，需要一個(gè)精心設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)化路徑，以確保患者參與知情共享決策。表1提供了一個(gè)理論框架示例，展示了如何在患者診療和溝通中處理基因檢測(cè)的方法。
表1 將基因檢測(cè)納入房顫的臨床診療
基因檢測(cè)的潛在益處和挑戰(zhàn)
如圖4所示，基因檢測(cè)有很多潛在的好處但仍需克服幾個(gè)挑戰(zhàn)：第一，必須解決基因檢測(cè)和數(shù)據(jù)分析的成本問題，以使基因檢測(cè)能夠被更多的患者所使用，因此需要優(yōu)先倡導(dǎo)保險(xiǎn)公司和醫(yī)療支付者資助AF的基因檢測(cè)，以便將基因檢測(cè)納入到臨床診療中。從這個(gè)意義來說，需要進(jìn)行成本效益研究，以評(píng)估對(duì)AF這種常見疾病進(jìn)行基因檢測(cè)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。第二，必須解決遺傳咨詢師和心臟病專家短缺的問題，因?yàn)榛驒z測(cè)的臨床實(shí)施需要心臟病學(xué)家、遺傳咨詢師和生物信息學(xué)家之間的跨學(xué)科合作。第三，必須要解決基因檢測(cè)的機(jī)會(huì)不平等的問題，因?yàn)榛驒z測(cè)如果僅限于大型學(xué)術(shù)中心或富裕地區(qū)，會(huì)進(jìn)一步加劇AF診療中的健康不平等。
圖4：房顫基因檢測(cè)的潛在益處、挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)概述
注：CV：心血管；VUS：臨床意義未明。
安智因生物遺傳性心血管病基因檢測(cè)項(xiàng)目介紹
對(duì)于臨床確診或疑似遺傳性心肌病患者，可選擇安智因遺傳性心肌病基因組合檢測(cè)、遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測(cè)或全外顯子組檢測(cè)（WES）。
√ 遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測(cè)可檢測(cè)216個(gè)與多種遺傳性心肌病/離子通道病及其擬表型（擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征等）相關(guān)的致病基因；
√ 全外顯子組基因檢測(cè)包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力等系統(tǒng)至少12大類3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。
除了以上檢測(cè)項(xiàng)目，安智因還提供了與遺傳性心血管病相關(guān)的其他基因檢測(cè)，詳見下表：
適用人群如下：
（1）臨床確診或疑似遺傳性心血管病患者；
（2）具有相關(guān)心血管病家族史、心臟性或不明原因猝死家族史的個(gè)體。
參考文獻(xiàn)
Kany S, Jurgens SJ, R?m? JT,et.al. Genetic testing in early-onset atrial fibrillation. Eur Heart J. 2024 Jul 19:ehae298.
往期回顧
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