最近在《European Heart Journal》上發表了題為“Evaluation of gene validity for CPVT and short QT syndrome in sudden arrhythmic death”的文章，對此前報道的與CPVT和SQTS相關的主要基因進行再次分析評級。
背景介紹
兒茶酚胺敏感型室性心動過速（CPVT）和短QT綜合征（SQTS）是可導致猝死的遺傳性心律失常性疾病。據報道，許多基因可導致這兩種疾病，但支持這些基因與疾病相關的證據差異很大。為了確保CPVT和SQTS患者的基因信息得到適當利用，作者對先前報道的基因重新進行了循證評估。
研究方法
三個不同團隊均參考ClinGen Gene Curation Framework version 7，分別對11個與CPVT相關基因和9個與SQTS相關基因的所有已發表證據再次評估審核。最后，三個團隊的匯總結果由一個離子通道病專家小組進行最終審核分類。
研究結果
11個與CPVT相關基因中，有7個基因與疾病的相關性證據為“明確”或“中等”，其中4個基因RYR2、CALM1、CALM2和CALM3為常染色體顯性遺傳，CALM1、CALM2和CALM3為CALM基因家族，編碼相同的蛋白質（鈣調節蛋白），這些基因中的任何變異都可能導致LQTS表型，有大量文獻報道這些變異即會導致CPVT表型的單獨出現，也會引起LQT和CPVT的混合表型（靜息時QT延長和運動誘發的多態性室性心律失常）；另外3個基因CASQ2、TRDN、TECRL為常染色體隱性遺傳。此外，4個有爭議的CPVT相關基因中有3個（KCNJ2、PKP2、SCN5A）被專家組認為并不能導致典型的CPVT臨床表型，作者目前調查的panel中沒有PKP2基因，最近的一份報告中，在1名已診斷為兒茶酚胺敏感型多態性室性心動過速的患者中發現了該基因的截短變異，故作者將PKP2納入了重新評估的過程。最后1個基因（ANK2）在人群中太常見，可能不會導致該疾病。具體結果詳見表1。
9個與SQTS相關基因中，有1個基因（KCNH2）被歸類為明確基因，另外3個基因（KCNQ1、KCNJ2、SLC4A3）具有強或中等證據，在作者目前調查的檢測panel中，并未發現SLC4A3基因，且專家組對該基因與SQTS疾病的相關性結論不一致；SLC22A5基因不會引起SQTS，但該基因導致的全身原發性肉堿缺乏癥可能類似SQTS。SQTS基因的大部分遺傳證據來自極少數變異（KCNJ2中有5個，KCNH2中有2個，KCNQ1/SLC4A3中有1個）具體結果詳見表2。
表1:兒茶酚胺敏感型室性心動過速基因的證據分類
表2:短QT綜合征的基因證據分類
結論
該研究參考ClinGen curation framework，全面重新的評估了與CPVT和SQTS相關的主要基因的證據。被確定為具有明確致病證據的基因應納入這些疾病的臨床基因檢測panel，證據不足的基因或導致其他心律失常表型的基因在測序后應謹慎解釋。這將使診斷性的基因檢測方法更加循證，有助于減少不確定性或假陽性結果的數量。文章建議在患者治療之前，應采用一種系統的、基于證據的方法來評估所有已報道的或新的基因-疾病關系的有效性，在調查這些疾病的遺傳原因時，應注意遺傳和表型數據，進而充分評估基因與疾病的相關性。
參考文獻
Walsh R, Adler A, Amin AS, Abiusi E, Care M, Bikker H, Amenta S, Feilotter H, Nannenberg EA, Mazzarotto F, Trevisan V, Garcia J, Hershberger RE, Perez MV, Sturm AC, Ware JS, Zareba W, Novelli V, Wilde AAM, Gollob MH. Evaluation of gene validity for CPVT and short QT syndrome in sudden arrhythmic death. Eur Heart J. 2021 Sep 24:ehab687.
