近期,在《JACC State-of-the-Art Review》上發(fā)表了題為“Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy”的文章,文章主要對(duì)肥厚型心肌病的初步和后續(xù)評(píng)估、無創(chuàng)傷性檢查、基因檢測(cè)和分析、家系篩查等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
摘要
肥厚型心肌病(HCM)是一種相對(duì)常見的遺傳性的全球性心臟病,具有復(fù)雜的臨床表型、基因表達(dá)和自然史,受影響的人群包括男性、女性、不同種族和文化的人。HCM的患病率為1:200-1:500,這主要是基于影像學(xué)的疾病表型,推測(cè)有75萬美國(guó)人可能得HCM。然而,橫斷面數(shù)據(jù)顯示,只有一小部分患者被臨床確診,這表明對(duì)其認(rèn)識(shí)不足,因?yàn)榇蠖鄶?shù)臨床醫(yī)生接觸的是廣泛疾病譜的一小部分。高效的HCM管理策略已經(jīng)出現(xiàn),它改變了臨床進(jìn)程,大大降低了死亡率和發(fā)病率。這些進(jìn)展強(qiáng)調(diào)了用超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振進(jìn)行可靠的HCM診斷的重要性。通過非侵入性成像進(jìn)行家系篩查,可以識(shí)別HCM表型的親屬,而遺傳分析可以識(shí)別臨床前的肌節(jié)基因攜帶者,這些攜帶者沒有左心室肥大,但有可能傳遞疾病。全面的初始患者評(píng)估對(duì)于可靠的診斷、HCM和家族史的準(zhǔn)確描述、風(fēng)險(xiǎn)分層,以及區(qū)分梗阻和非梗阻類型非常重要。
亮點(diǎn)
·HCM在人群中的患病率為1:200-1:500,但只有少數(shù)病例(10%-20%)是通過臨床確診的。
·HCM患者可治療且可達(dá)正常健康人壽命,因此及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷是重中之重。
·超聲心動(dòng)圖和CMR對(duì)先證者和家系篩查的診斷具有協(xié)同作用,基因檢測(cè)可以識(shí)別沒有HCM表現(xiàn)型的受累個(gè)體。
初步和后續(xù)評(píng)估
圖1.對(duì)于肥厚型心肌病患者或疑似肥厚型心肌病患者的初步臨床評(píng)估和檢測(cè)算法的建議
注:除了有針對(duì)性的個(gè)人和家族病史及體檢外,對(duì)HCM患者的評(píng)估還需要進(jìn)行無創(chuàng)傷性檢測(cè),以確定血液動(dòng)力學(xué)和臨床亞組,以及識(shí)別基因攜帶者。
CMR=心臟磁共振;G=基因型;ECG=心電圖;echo=超聲心動(dòng)圖;HCM=肥厚型心肌病;LVH=左室肥厚;P=表型;SAM=收縮前運(yùn)動(dòng)。
圖2.廣泛的HCM臨床病譜的臨床概況和預(yù)后途徑
注:(A) 個(gè)別患者可能會(huì)沿著其中一條或多條疾病途徑進(jìn)展,但只有10%的患者會(huì)沿著兩條或三條途徑進(jìn)展。或者,許多肥厚型心肌病(HCM)患者經(jīng)歷了一個(gè)良性和穩(wěn)定的過程,無需進(jìn)行重大干預(yù)。
(B) 1000名患者隊(duì)列中個(gè)人的HCM路徑的頻率。
AF=房顫;HF=心力衰竭;SD=猝死。
無創(chuàng)傷性檢查
圖3. 超聲心動(dòng)圖評(píng)估左室流出梗阻的臨床意義
注:(A)200例肥厚型心肌病患者從基礎(chǔ)(靜息)到生理(運(yùn)動(dòng))刺激后左室流出道梯度的即時(shí)變化。每名運(yùn)動(dòng)過的患者用一條連接兩個(gè)梯度測(cè)量值的線表示。? 為組均值。
(B)休息或運(yùn)動(dòng)刺激時(shí)的梯度(NYHA功能性I/II級(jí)時(shí))與隨后進(jìn)行性心力衰竭(紐約心臟協(xié)會(huì)[NYHA]功能性III/IV級(jí))的關(guān)系。
基因檢測(cè)和分析
HCM可以作為一種孟德爾常染色體顯性遺傳病遺傳,具有可變外顯率,與編碼參與收縮功能的心肌肌節(jié)蛋白的基因變異有關(guān)。單基因肌節(jié)假說在很大程度上將這種異質(zhì)性疾病整合為單一臨床實(shí)體。
隨著商業(yè)化基因檢測(cè)的引入,在HCM患者中已經(jīng)確定了11個(gè)或更多的基因(MYBPC3和MYH7是迄今為止最常見的2個(gè)),但現(xiàn)在有超過2000種個(gè)體變異,一些被認(rèn)定為“私人的”(個(gè)體家庭獨(dú)有的),另有些則被認(rèn)為可能致病和致病的,包括中年人中罕見的病理變異。
基因檢測(cè)在家系篩查和擬表型鑒定中發(fā)揮著重要作用,但需要仔細(xì)地解讀。雖然一些研究人員報(bào)道稱,肌節(jié)突變的患者比沒有此類突變的患者有更大的疾病負(fù)擔(dān)(包括心衰),但現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí),這種突變和遺傳病因不能可靠地預(yù)測(cè)預(yù)后、未來的臨床病程或結(jié)果(包括猝死風(fēng)險(xiǎn)),因此不能指導(dǎo)單個(gè)患者的治療。
此外,值得注意的是,只有少數(shù)臨床確診的HCM患者(即30%)具有致病性突變的遺傳病因?qū)W證據(jù),因此大多數(shù)臨床確診為HCM的患者沒有肌節(jié)突變。此外,這些變異無法解釋大多數(shù)患者表型表現(xiàn)和許多臨床或形態(tài)學(xué)疾病特征的異質(zhì)性。盡管早期的研究熱情高漲,但多個(gè)肌節(jié)突變尚未被證明是不良預(yù)后的可靠標(biāo)志物。因此,在HCM中報(bào)告的許多變異中,很少有令人信服的致病作用或基因-疾病關(guān)系。
值得注意的是,致病性的變異分配(如最常見的錯(cuò)義突變)被認(rèn)為只是概率性的。因此,存在一定程度的內(nèi)在不確定性,這些不確定性是由獨(dú)立的基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室和專家之間多個(gè)很大程度上是推斷性的標(biāo)準(zhǔn)互不相同,并缺乏廣泛接受的指導(dǎo)方針和可靠的共分離數(shù)據(jù)所決定的。目前,許多與HCM中肌節(jié)蛋白相關(guān)的機(jī)制研究仍停留在用小鼠模型、細(xì)胞培養(yǎng)(培養(yǎng)皿中的疾病)或基因編輯的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)階段。
臨床管理指南:
所有HCM患者及其家庭都應(yīng)接受與該疾病相關(guān)的系統(tǒng)的遺傳咨詢,包括計(jì)劃懷孕之前。
除非先證者已發(fā)現(xiàn)致病(或可能致病)變異,否則不應(yīng)在家族中進(jìn)行基因檢測(cè)。當(dāng)先證者沒有意義不明的突變或變異時(shí),不需要進(jìn)行家族基因分型。
根據(jù)先證者或家屬的意愿,可以通過基因檢測(cè)來確定沒有左室肥大的下一代后代(或其他親屬)的遺傳特征。
基因檢測(cè)在HCM擬表型(如LAMP-2 [Danon], Fabry病,其他貯藏性疾病,以及心臟淀粉樣變性)中的鑒別診斷中能提供的信息尤其豐富,但在HCM與生理性運(yùn)動(dòng)員心臟和系統(tǒng)性高血壓的鑒別診斷中效果較差。
接受基因檢測(cè)的家庭應(yīng)被告知,未來變異重新分配的可能性可能會(huì)改變最初所認(rèn)為的遺傳模式。
應(yīng)告知患者,突變分析可能會(huì)在生活、殘疾和長(zhǎng)期護(hù)理保險(xiǎn)方面產(chǎn)生遺傳歧視。然而,2008年的《遺傳信息法》禁止基于基因型的就業(yè)和健康保險(xiǎn)歧視。
鑒于單個(gè)或多個(gè)肌節(jié)突變不能預(yù)測(cè)HCM未來的臨床進(jìn)程,目前沒有證據(jù)支持常規(guī)基因檢測(cè)來評(píng)估預(yù)后或風(fēng)險(xiǎn)分層。
HCM家系篩查
臨床管理指南:
建議對(duì)一級(jí)親屬和其他近親進(jìn)行臨床HCM家系篩查,最初通過現(xiàn)代影像學(xué)(超聲心動(dòng)圖和CMR)進(jìn)行,以評(píng)估HCM表型(如LVH)的遺傳。
基因檢測(cè)不被認(rèn)為是家庭成員診斷篩查的首選初始策略,因?yàn)槠渲虏⊥蛔儥z出率低,致病性經(jīng)常不確定。
根據(jù)先證者或家屬的意愿,可對(duì)無LVH的下一代后代(或其他親屬)進(jìn)行級(jí)聯(lián)基因檢測(cè),以確定肌節(jié)基因攜帶者。
除特殊情況外,對(duì)家庭成員的篩查從大約12歲開始,每隔12至36個(gè)月進(jìn)行一次,直到18至21歲達(dá)到完全發(fā)育和成熟;篩查可以合理地延長(zhǎng)到成年后每5年進(jìn)行一次成像,由醫(yī)生決定是否進(jìn)行,尤其是如果12導(dǎo)聯(lián)心電圖異常。
鍛煉、體育活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)員
圖4.競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員猝死原因
注:各種先天性、遺傳性或后天性異常是導(dǎo)致這些事件的原因,肥厚型心肌病(HCM)是最常見的一種,約占三分之一(根據(jù)美國(guó)注冊(cè)數(shù)據(jù))。*指中度但原因不明的左室肥厚。
ARVC=致心律失常性右室心肌病;AS=主動(dòng)脈狹窄;CAD=冠心病;CM=心肌病;LAD=左前降支;MVP=二尖瓣脫垂;WPW=Wolff-Parkinson-White綜合征。
結(jié)論和展望
HCM的遺傳學(xué)很復(fù)雜,存在異質(zhì)性、不完全外顯、可變表達(dá)和擬表型,以及難以通過檢測(cè)可靠地確定致病性。此外,越來越明顯的是,已被提出了30年的HCM單個(gè)基因(單基因)病因假說在許多方面缺乏強(qiáng)有力的證據(jù),例如,只有少數(shù)臨床診斷患者(即30%)可以確定明確的遺傳病因。或者,HCM的發(fā)生可能是多因素的,涉及非遺傳或環(huán)境因素。
參考文獻(xiàn)
Maron BJ, Desai MY, Nishimura RA, Spirito P, Rakowski H, Towbin JA, Rowin EJ, Maron MS, Sherrid MV. Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022 Feb 1;79(4):372-389.
關(guān)于肥厚型心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹,如下:
《美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志的最新研究——兒童心肌病的遺傳結(jié)構(gòu)》
《兒童期與成人期肥厚型心肌病的臨床特點(diǎn)及預(yù)后差異》
《AHA/ACC肥厚型心肌病的診斷和治療指南2020年更新》
《肥厚型心肌病中表型增強(qiáng)型MYH7特異性變異分類框架在基因檢測(cè)中的臨床應(yīng)用》
《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險(xiǎn)因素是肥厚型心肌病易感性和表達(dá)性的基礎(chǔ)》