案例背景
王先生今年43歲，身體倍兒健康，吃嘛兒嘛兒香。今年公司發福利，給他們這些身體健康的員工提供了免費的專門為健康人群設計的遺傳性心血管病風險與個體化用藥相關基因檢測，不僅可以檢測遺傳性心血管病的患病風險，還可以獲得一份自己專屬的“心血管疾病個體化用藥說明書”。王先生一聽，不僅是免費的，還可以了解這么多，那就去做一個唄！王先生簽署了相關的知情同意書，并且非常自信地告訴檢測公司工作人員，自己身體非常健康！！！
檢測結果讓王先生大吃一驚！
原以為檢測結果應該一切正常，但現實卻給王先生致命一擊。基因檢測報告顯示王先生攜帶1個APOB基因上的雜合致病變異，與一種遺傳性血脂異常——家族性高膽固醇血癥（Familial hypercholesterolemia，FH）明確相關。檢測公司工作人員第一時間聯系了王先生，詢問其最近一次的體檢結果，原來王先生的總膽固醇和壞膽固醇——低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平均已顯著升高，分別為6.64 mmol/L（正常范圍2.8-5.7 mmol/L）和4.72 mmol/L（正常范圍<4.0 mmol/L），且已經持續了一段時間。之前，王先生一直以為自己的血脂高，就是最近工作忙應酬多，大魚大肉吃得太多導致的，只要過了這段時間，自己飲食清淡些再加上鍛煉就一定能恢復正常，所以并沒有吃藥或去醫院的必要。
但根據FH中國專家共識，找到明確致病突變的陽性基因檢測結果是診斷FH的金標準，因此王先生可直接確診為FH，其總膽固醇及LDL-C升高也是源于自己攜帶的APOB致病突變，并非他自以為的單純生活習慣不佳。而與那些后天由于代謝紊亂而導致血脂高的人群相比，FH患者僅通過調整飲食結構和鍛煉是無法將膽固醇水平降低到安全范圍的。工作人員通過進一步詢問還得知，王先生的母親也一直在服用他汀類藥物來控制LDL-C水平，那么王先生的致病變異很有可能遺傳自同樣高膽固醇的母親，并且有50%的概率會遺傳給他的后代。知道自己確診的FH還會遺傳給下一代后，王先生心里頓時緊張起來，不知道自己應該怎么辦？
FH到底是什么樣的疾病？
FH是一種常染色體（共）顯性遺傳病，遺傳因素占60%-80%，其主要臨床表現為血清LDL-C水平明顯升高，部分患者可能出現皮膚/肌腱的黃色瘤，甚至可能正值壯年時發生冠心病。
FH可分為臨床表現更為嚴重的純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）（≥2個突變）和表現更輕微、且經常漏診的雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）（1個突變）兩類。HeFH實際上在臨床中比較常見，每200-250人中大約有1人患病，但臨床大多僅表現為血清LDL-C水平升高。然而，就像王先生一樣，人們常常不會深究LDL-C水平升高背后的實際病因，即使出現了冠心病，也大多采用下支架等對癥治療的方法，這也是造成全球范圍內FH的診斷率和治療率都很低的主要原因。
FH患者可能會出現的黃色瘤和角膜弓
王先生應該怎么做？（基因檢測的意義）
根據FH篩查與診斷中國專家共識，王先生通過基因檢測被確診為FH后，應立即開始降膽固醇藥物治療，將LDL-C水平控制在正常范疇，這樣才能降低發生冠心病的風險，從而改善預后。國內外的專家共識和指南也均建議，應對已找到明確致病突變的個體的直系親屬均進行該突變位點的篩查。經過驗證，王先生的一名年僅13歲的無癥狀女兒也同樣攜帶這個致病突變，以后也存在FH患病風險。根據指南推薦（圖1），可采取預防性降脂治療，這樣可以顯著延緩冠心病發生的年紀，真正做到未雨綢繆！
當然，如果王先生及其女兒后續想要個健康的寶寶，也可以通過選擇性生育（如產前篩查或胚胎植入前遺傳學篩查）的方法，避免未來的寶寶再患病。
圖1.早診斷早治療對于家族性高膽固醇血癥（FH）患者的預后有重要意義，可以顯著延緩發生冠心病的年紀。一般情況下，無FH個體的低密度脂蛋白（LDL-C）約在55歲左右累積到發生冠心病的水平，而雜合型FH患者卻會在35歲左右就可能發生冠心病，純合型FH患者甚至提前至12.5歲。同時，吸煙、糖尿病、高血壓、甘油三脂和脂蛋白（a）的升高，以及高密度脂蛋白（HDL-C）的降低屬于冠心病的危險因素，而女性的發病年齡則比同等條件的男性更遲。
案例總結
在日常生活中，高血脂似乎已經成為"吃得太好"的代名詞，和王先生有一樣想法的人不勝其數。發現血脂高后，人們第一時間想到的往往都是通過鍛煉和飲食控制來降脂，而非吃藥，但殊不知有些類型的“高血脂”是與生俱來的，僅憑生活方式改善無法完全恢復正常，必須結合藥物治療等手段才能將血脂控制在安全區間。
如果您也曾有過“血脂高”，尤其是LDL-C高的情況，不要過分沉浸在“吃得太好”的世界里了，及時就醫，明確診斷是否為包括FH在內的某種遺傳性血脂異常，才能做到精準診斷，早診早治，延緩甚至避免冠心病的發生！而找到明確的遺傳病因后，還可以幫助確定家族中同樣存在患病風險的親屬，就像王先生的未成年女兒一樣，從而指導優生優育，避免疾病在家族中的進一步傳遞。
關于家族性高膽固醇血癥，為您推薦安智因生物家族性高膽固醇血癥基因組合檢測，該檢測意義在于對高血脂患者進行早期診斷和鑒別診斷；對有家族性高膽固醇血癥風險的家族成員進行早期篩查；可指導家族性高膽固醇血癥患者進行生殖選擇，通過早期孕檢或胚胎植入前遺傳學診斷等方法，避免下一代患病的風險。
參考文獻
[1] 中華醫學會心血管病學分會精準心血管病學學組, 中國醫療保健國際交流促進會, 精準心血管病分會, et al., 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南. 中華心血管病雜志, 2019. 47(3): p. 22.
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[4] Lale Tokgozoglu, Meral Kayikcioglu. Familial Hypercholesterolemia:Global Burden and Approaches.Current Cardiology Reports 2021 Apr 29;doi:10.1007/s1886-021-01565-5
關于家族性高膽固醇血癥（FH）相關內容的更多介紹，詳見：
《基因檢測，精準助力家族性高膽固醇血癥診療——中國“FH萬人篩查行動計劃”正式發布》
《JACC最新研究：脂蛋白(a)升高與家族性高膽固醇血癥之間相關性的確認偏倚》
《J Clin Lipidol：家族性高膽固醇血癥中的ABCG5和ABCG8變異》
《“中國FH患者精準醫學篩查橫斷面研究”多中心項目第三站、第四站正式啟動》
