家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH）是一種常染色體顯性遺傳疾病，由低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）分解代謝過程中的關鍵基因（如LDLR、APOB、PCSK9）之一發生突變所引起。根據突變基因，FH主要可分為雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）和純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）。FH患者的主要臨床表現為LDL-C水平明顯升高，膽固醇在皮膚、眼睛和肌腱等多處沉積而形成的黃色瘤和脂性角膜弓，以及早發冠心病（即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病）。
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有效的降脂療法對于預防動脈粥樣硬化和心血管疾病至關重要。目前，臨床上針對FH的治療手段包括健康生活、藥物、脂蛋白血漿清除、肝移植和其他手術治療方式。在大多數情況下，可以通過改變生活方式和使用他汀類藥物治療來解決血脂水平升高的問題。但是，據統計有三分之一到一半的患者在治療的第一年內完全停止他汀類藥物治療，這種依從性的下降會影響心血管事件的發生率。
基因編輯是一個日益受到關注的領域。基因編輯可以永久改變內源性基因表達，并有可能徹底改變疾病治療。最近發表在《ATHEROSCLEROSIS》雜志上的一篇綜述“Gene editing for dyslipidemias: New tools to ‘cut’ lipids”，概述了這項技術，并更新了血脂異常治療的最新進展。研究指出，基因編輯不僅可用于治療FH等罕見脂質代謝疾病，還可用于治療難治性或高風險的患者。
圖1 治療血脂異常的基因編輯策略
注：ANGPTL3，血管素生成樣蛋白3；APOC2，載脂蛋白C2；APOC3，載脂蛋白C3；CAS，CRISPR相關；HDR，同源重組修復；HoFH，純合子家族性高膽固醇血癥；indel，插入或缺失；LCAT，卵磷脂膽固醇酰基轉移酶；LDLR，低密度脂蛋白受體；LNP，脂質納米粒；LPA，載脂蛋白（a）；MTTP，微粒體甘油三酯轉移蛋白；NHEJ，非同源末端鏈接；PCSK9，枯草桿菌/可信原蛋白轉換酶9。
脂質納米粒（lipid nanoparticles，LNPs）或病毒載體可用于傳遞核酸酶、修飾的Cas9或死亡的Cas9融合蛋白。依賴于DNA雙鏈斷裂的技術可通過非同源末端鏈接（NHEJ）引入破壞基因功能的插入或缺失（indels）片段來進行修復，也可通過同源重組修復（HDR），使用DNA模板來恢復基因功能。更新的技術依賴于DNA單鏈斷裂來改變單個核苷酸（單堿基編輯）或引入靶向插入缺失或堿基的轉換（先導編輯，prime editing）。融合蛋白可以在不破壞DNA鏈的情況下進行表觀基因組修飾。基因敲除策略已被用于降低PCSK9、ANGPTL3、APOC3和LPA基因的表達，以達到降脂的目的。對于LDLR基因的修復也被探索用于治療性降脂。這些方法正在被開發應用于HoFH和其他罕見的單基因疾病。未來，基因編輯方法可能會擴展到治療難治性血脂異常和普通血脂異常的高風險患者中。
表1 治療血脂異常的基因編輯方法綜述
注：AAV，腺相關病毒；APOB，載脂蛋白B；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；SaCas9，金黃色葡萄球菌Cas9；SpCas9，化膿性鏈球菌Cas9；TG，甘油三酯。
目前，針對雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的單堿基編輯療法VERVE-101的臨床試驗正式啟動并完成首位患者給藥，這是首個進入臨床開發階段的體內單堿基編輯療法。該療法在動物試驗中效果顯著，若能在人體試驗中重現，則將為患者帶來一次性治愈的希望。
基因編輯有望徹底改變血脂異常疾病的治療與管理。然而，由于這些治療會導致患者基因的永久變化，因此，確定人體體內基因編輯的短期、中期和長期安全性是十分必要的。同時，基因編輯的持續發展還需要以倫理為指導，明確體細胞基因編輯的界限。
參考文獻
[1] 國家衛生健康委罕見病診療與保障專家委員會辦公室等. 罕見病診療指南（2019年版）.
[2] Stankov S, Cuchel M. Gene editing for dyslipidemias: New tools to "cut" lipids. Atherosclerosis. 2023 Mar;368:14-24.
往期回顧
《心肌病和心律失常患者能否繼續運動和鍛煉？基因檢測輔助未來建議》
