最近，在JACC（美國心臟病學會雜志）上發表的最新文章《Concealed Cardiomyopathy in Autopsy-Inconclusive Cases of Sudden Cardiac Death and Implications for Families》中，通過對尸檢無明確結果的心原性猝死（Sudden Cardiac Death, SCD）病例進行基因檢測，發現其中隱藏了很多心肌病（Cardiomyopathy, CM）相關變異，這不僅可對其親屬及后代進行詳盡的篩查和遺傳咨詢，提高CM診斷率，也可為患者家屬提供最合適的護理方式。
研究目的
目前SCD患者的基因檢測以尸檢結果為指導，盡管尸檢仍存在挑戰，但越來越多的證據表明，惡性心律失常可能發生在遺傳性心肌病的結構改變之前，所以也被稱為“隱匿性心肌病（Concealed Cardiomyopathy, CCM）”。本文試圖鑒定與尸檢無明確結果的SCD有關的基因譜，并闡述確定CCM對SCD家庭持續護理的影響。
研究方法
使用標準化判定準則，將尸檢無明確結果的SCD病例認為是心臟結構正常或意義不明的亞診斷結果（subdiagnostic findings）。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南對基因變異的致病性進行分類，并在允許的情況下對家庭成員進行隨訪。
研究結果
在91例尸檢無明確結果的SCD病例（平均年齡為25.4±10.7歲）中發現了20種致病變異，無論是否存在亞診斷結果，其發生率均相似（25.5% vs 18.2%；P=0.398）；CM相關基因包括70%的臨床可操作變異，且在尸檢時出現亞診斷性結構改變的病例中占比較高（79% vs 21%；P=0.038）。在20種致病變異中有6種與致心律失常性心肌病（Arrhythmogenic Cardiomyopathy, ACM）相關。近三分之二的基因型陽性親屬在初始評估或后續隨訪中觀察到相關表型，27名基因型陰性的一級親屬不再進行持續性篩查（見圖1，圖2）。
圖1 CCM在尸檢亞診斷異常的SCD病例中的發生率
注：（A）CM相關基因的致病變異（藍色）在SCD患者中比心臟結構正常的患者中更常見（79% vs 21%；P=0.038）。（B）隊列中大多數致病變異在CM相關基因（藍色）中被確認，其中與ACM相關的基因占主要，用星號表示。?COL3A1與血管性Ehlers-Danlos綜合征相關，與原發性心肌病或心律失常無關。IAS：遺傳性心律失常綜合征。
圖2 尸檢無明確結果的SCD病例的CCM的鑒定指導家庭成員管理
注：尸檢無明確結果的SCD患者中發現了CM相關基因的致病變異，常見于尸檢為亞診斷結果的患者，這些變異對指導幸存親屬的管理是非常重要的。IAS：遺傳性心律失常綜合征。
主要觀點
患者護理和程序技能方面的能力：尸檢未能揭示SCD患者明確原因時，可能具有與CM或心律失常綜合征相關的致病基因變異。鑒定這些變異并與遺傳咨詢相結合，可以改善在世親屬的護理方式。
轉化前景：對SCD患者家庭成員的長期隨訪可以確定基因型陽性但表型陰性個體疾病發展的危險因素，從而告知預后并改善診斷和管理策略。
結論
在尸檢無明確結果的SCD病例中，CCM是一個非常重要但未被充分認識的死亡原因，尤其是在尸檢中發現細微的、亞診斷性變化的情況下。ACM相關基因的致病變異是SCD中CCM的常見原因，鑒定這些變異可以改善對幸存親屬的管理。全面的先證者評估，包括基于證據的CM和IAS相關基因的基因檢測，可以增加SCD家庭在世親屬的診斷率和改善護理方式。
SCD相關基因檢測項目
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適用人群如下：
參考文獻
Isbister JC, Nowak N, Yeates L, et al. Concealed Cardiomyopathy in Autopsy-Inconclusive Cases of Sudden Cardiac Death and Implications for Families. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 29; 80(22): 2057-2068.
往期回顧
《新突破 | 《Nature Medicine》發布肥厚型心肌病基因治療新進展——突變特異性基因變異有望實現》
