守護心臟健康 2020年9月29日，是第21個世界心臟日，而今年的主題為“用心愛心”。隨著科學技術的進步和公共宣傳的增加，人們對于高居世界死亡原因首位的心血管疾病的認知也逐漸提升。但心血管疾病的發病率本身卻仍然高居不下，甚至有逐年上升的趨勢，究其原因，除了由于生活條件改善而帶來的“三高”（高血壓、高血脂和高血糖）及冠心病之外，遺傳因素也在其中起到了一定推波助瀾的作用。除了像冠心病這種主要由環境因素與易感性基因相互作用而導致的疾病以外，還存在包括遺傳性心肌病在內的多種單基因遺傳病。其中，肥厚型心肌病就是相對常見的一種（其發病率約為1/250-1/500），且目前仍缺乏特異性的藥物治療，大多只能通過酒精消融和心肌切除術緩解心肌肥厚造成的左室流出道梗阻，從而改善患者的臨床癥狀。而Mavacamten是一種從致病機理上降低心肌收縮力的心肌ATP酶抑制劑，可為肥厚型心肌病患者帶來一線曙光。目前的1-3期臨床試驗均取得喜人進展，能夠很好地緩解左室流出道梗阻，進而控制癥狀并改善生活質量，也許不遠的將來就會投入市場，造福于肥厚型心肌病患者。
背景介紹 心肌過度收縮是肥厚型心肌病（HCM）的主要病理特征，也是左室流出道（LVOT）梗阻的主要決定因素。解決LVOT梗阻仍然是HCM最具挑戰性的治療重點之一。受累個體經常出現致殘癥狀，這些癥狀可在LVOT梗阻減輕后得到改善。患者的藥物治療目前均為非疾病特異性，例如β受體阻滯劑、負性肌力鈣通道阻滯劑和丙吡胺，這些藥物雖然能提供不同程度的癥狀緩解，但經常受到副作用的限制。 而Mavacamten是首個心肌肌球蛋白ATP酶選擇性變構抑制劑類的新藥，可減少肌動蛋白-肌球蛋白橋的形成，從而降低心肌收縮力，改善心肌能量學。動物研究表明，Mavacamten可以劑量依賴性方式降低心肌收縮，并緩解LVOT梗阻。而2期臨床試驗（PIONEER-HCM）也重復了該結果，發現Mavacamten可降低患者運動后的LVOT梯度，增加峰值耗氧量（pVO2），并改善患者的癥狀。 研究方法 此次的3期隨機對照臨床試驗將251例梗阻性HCM患者（平均年齡58.5歲；41%的女性）按1：1隨機分到Mavacamten組或安慰劑組接受30天藥物治療，Mavacamten組每日接受一次Mavacamten（起始劑量5 mg）治療。每2–4周評估一次患者狀態，包括超聲心動圖、心電圖和采血進行的實驗室檢查并分析Mavacamten血漿濃度。主要終點包括pVO2每分鐘增加1.5 mL/kg或更多，同時紐約心臟協會（NYHA）心功能分級至少降低1級；或NYHA心功能分級未惡化，但pVO2每分鐘增加3.0 mL/kg或更多。次要終點評估運動后LVOT梯度，pVO2，NYHA心功能分級，堪薩斯心肌病問卷評分（KCCQ-CSS）和HCM癥狀問卷呼吸困難分級評分（HCMSQ-SoB）的改變。 主要發現 1.接受Mavacamten治療的123名患者中有45名（37％）達到主要終點，而接受安慰劑治療的128名患者中僅有22名（17％）。 圖1. 運動后LVOT梯度改變（藍色為Mavacamten組，紅色為安慰劑組） 2. 如圖1所示，與安慰劑組相比，Mavacamten組患者運動后LVOT梯度的降低（–36 mmHg；p<0.0001）及pVO2的增加都更多（+1.4 mL/kg；p=0.0006），癥狀評分也得到改善（KCCQ-CSS +9.1；HCMSQ-SoB –1.8；p<0.0001）。 圖2. NYHA心功能分級的改善情況 3. 如圖2所示，Mavacamten組中至少有34％的患者的NYHA心功能分級改善了一級（Mavacamten組80/123 VS安慰劑組40/128M；p <0.0001）。 4. Mavacamten的安全性和耐受性與安慰劑相似。且Mavacamten組在緊急治療中的不良事件一般較輕，而安慰劑組有一名患者發生猝死。 總結： 在過去的六十年里，肥厚型心肌病很少有完整的藥理學研究，大多數都是無長期隨訪的小規模非隨機隊列研究。而此研究中，Mavacamten治療可使梗阻性肥厚型心肌病患者的血流動力學狀態、心臟功能能力和主觀幸福感均得到臨床意義上的改善。如果Mavacamten最終在更大和更多樣化的人群中被證實臨床有效且長期治療安全后，這將突顯疾病特異性治療的益處，并成為肥厚型心肌病治療中一個非常讓人期待的發展階段。如果這種藥物能夠在年輕個體身上發揮藥效，那將會是遺傳性心肌病領域的一個偉大里程碑。 關于心肌病及相關檢測的更多介紹，詳見： 參考文獻 1. Olivotto I, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):759-769. 2. Papadakis M, et al. Mavacamten: treatment aspirations in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):736-737. 
