研究背景
在臨床上，心肌病主要分為肥厚型心肌病（HCM）、擴張型心肌病（DCM）和致心律失常性右室心肌病（ARVC）。HCM和ARVC的致病基因分別編碼肌節和橋粒關鍵蛋白；而DCM可能由結構、生理或代謝途徑紊亂所導致的，其候選基因有數百個，這對臨床基因檢測和DCM患者及其家屬的遺傳變異解釋提出了挑戰。
研究方法 臨床基因組資源（ClinGen）組織的國際專家小組對DCM中具有單基因作用的基因之間的關系進行了系統的證據整理。從結構化文獻檢索和基因疾病參考資源中鑒定出最初的267個基因，經過篩選最終產生了51個基因（見圖1）。 圖1. DCM相關基因過濾流程 注：DCM表型被定義為收縮功能障礙，在排除了其他通常臨床上可檢測到的心肌病原因后，表現為左心室射血分數（LVEF）<50％并伴有左心室擴大（LVE）。根據基因疾病臨床有效性標準操作程序第7版 （SOPv7） 對已發表的證據進行評分。ClinGen臨床有效性分類包括“強”（12-18分），“中等”（7-11分），“有限”（1-6分）和“未知疾病關系”（0分可評分的遺傳證據） 。遺傳證據分最多12分，實驗證據分最多6分，最高總分不超過18分。 結果 在篩選的51個基因中，有19個基因在單基因DCM中發揮著重要作用（見圖2、圖3）：（1）12個基因被歸類為明確或強的證據等級，包括11個明確的（21%）和1個證據強的（2%），分別為BAG3、DES、FLNC、LMNA、MYH7、PLN、RBM20、SCN5A、TNNC1、TNNT2、TTN和DSP，DSP是唯一得分大于12分，但仍被歸類為有力證據，而不是決定性證據的基因；（2）7個基因被歸類為中等證據等級（14%），分別為ACTC1、ACTN2、JPH2、NEXN、TNNI3、TPM1和VCL。值得注意的是，超過一半的基因（63%）被確定為證據有限（n=25，49%），有爭議（n=4，8%），沒有已知的疾病關系（n=2，4 %），或僅由動物模型數據支持（n=1，2%）。 圖2. DCM基因的臨床有效性分級 圖3. DCM的遺傳結構 對16個臨床基因檢測實驗室進行了DCM相關基因的評估（見圖4），各實驗室的panels中基因總數從37個到123個不等。50% （n=8）的實驗室提供的panels中，包含≥75%的DCM主要致病基因。11個明確的致病基因中有8個（BAG3、DES、LMNA、MYH7、PLN、RBM20、SCN5A、TTN）出現在所有panels中，其中95%包含TNNC1和TNNT2，75%包含FLNC。除僅出現在25%的panels中的中等證據的JPH2 基因之外，被分為明確、強或中等的基因均出現在大多數panels中（75%-100%）。證據有限的基因ABCC9、LDB3、MYBPC3、MYH6和TCAP出現在所有評估的panels中，而CTF1、PLEKHM2、PSEN2、TNNI3K和OBSCN出現最少（12%-25%）。 圖4. 臨床上可用的DCM基因檢測panels中的基因分級 結論 綜上所述，51個基因中，12個被歸類為明確或強的證據，7個被歸類為中等證據。這19個基因為臨床治療提供了堅實的基礎。一些被歸類為DCM明確的致病基因，也被歸類為其他心肌病或心律失常的明確致病基因，強調了DCM獨特而多樣的遺傳結構。盡管如此，目前DCM基因檢測的敏感性僅為20-35%，強調需要繼續努力更全面地了解DCM的遺傳基礎，無論是來自已知候選基因還是尚不明確的基因，或者從遺傳機制有待更全面地描述。 參考文獻 Elizabeth Jordan, Laiken Peterson, et al. Evidence-Based Assessment of Genes in DilatedCardiomyopathy. Circulation. 2021 May 5. 關于心臟病的更多介紹，詳見： 《“孤立性”房顫中心室心肌病基因功能喪失和拷貝數變異的富集情況》 《肥厚型心肌病中表型增強型MYH7特異性變異分類框架在基因檢測中的臨床應用》 《PLD1雙等位基因功能缺失變異導致先天性右側心臟瓣膜缺損和新生兒心肌病》
