近日《Journal of the American College of Cardiology》雜志上刊登了一篇名為“Mechanistic Biomarkers Informative of Both Cancer and Cardiovascular Disease”的綜述，討論了幾種心血管病（CVD）和癌癥所共享的病理生理過程，如炎癥、細胞死亡抵抗、細胞增殖、神經激素應激、血管生成和基因組不穩定性，以了解這兩種疾病狀態的共同機制。其中，還特別強調了與每種過程相關的重要的循環和基因組生物標志物，及其與癌癥和心血管病的風險和預后的關系。
亮點 1. 心血管病和癌癥在其發生和發展過程中共享一些相同的病理生理機制。 2. 一些循環和基因組生物標志物可反映這種基本的生物學重疊及共享機制。 3. 在這些生物標志物能應用于臨床實踐前，應進一步明確其在增強心血管病和癌癥的風險預測、篩查和治療監測方面的臨床作用。 心血管病（CVD）和癌癥的全球發病率位列前茅，也是全球死亡率的首要原因。早在二十年前，Hanahan和Weinberg通過概述人類腫瘤發生的復雜性及核心生物學原理，而描述了“癌癥的標志”。這些基本過程包括腫瘤性疾病所共有的幾種獲得性能力，包括持續增殖，細胞死亡抵抗和血管生成，以及癌癥所共有的2種促癌因素，包括基因組不穩定性和炎癥（圖1）。重要的是，這幾種經典的“癌癥的標志”與心血管病間存在生物學特征重疊。最近的研究集中于心血管病和癌癥之間潛在的機制聯系，以及循環生物標志物如何告知這兩種疾病的診斷、預后和治療。 圖1：心血管病與癌癥之間共享的病理生理機制 cTnT=心肌肌鈣蛋白T；GDF=生長分化因子；hsCRP=高敏C反應蛋白；IL=白細胞介素；NT-proBNP=N末端B型腦鈉肽前體；PlGF=胎盤生長因子；sFlt-1=可溶性fms樣酪氨酸激酶1；ST2=腫瘤抑制素2。 炎癥 高敏C反應蛋白（hsCRP）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤抑制素2（ST2） 炎癥通常被認為是生物老化和功能喪失的特征。血管炎癥是動脈粥樣硬化發生和發展的主要因素。盡管病因仍有爭議，但促炎因子（包括hsCRP和IL-6）的循環水平升高，是與CVD無關的傳統危險因素（表1）。此外，hsCRP也被用于預測CVD風險，且經常被用于富集患者群體以進行降低心血管風險的干預。然而，癌癥和炎癥之間的關系是復雜的。誘導IL-6的表達與組織損傷或應激相關，IL-6在腫瘤微環境中的失調可通過實現多種促癌因素，包括組織侵襲和轉移、血管生成、DNA損傷修復和抗凋亡作用，來促進腫瘤生長。腫瘤微環境中的炎癥因子可能促進腫瘤生長并有利于抵抗癌癥治療。 腫瘤抑制素2（ST2）是IL-1超家族的一員，可作為主要的促炎性細胞因子IL-33的受體。ST2的跨膜異構體（ST2L）在心肌細胞、成纖維細胞和包括巨噬細胞、T細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞在內的多種免疫細胞中表達。IL-33與ST2L的結合啟動了一系列下游炎癥過程。相反，可溶性ST2（sST2）可作為誘騙受體隔離游離的IL-33，從而促進抗炎作用。IL-33/ST2炎癥信號在心肌應激反應中上調，并通過減少細胞凋亡、心肌肥厚和纖維化促進心肌保護作用，而sST2似乎可阻止這些有利作用。因此，sST2在心衰患者中的負向預后價值一直備受關注。IL-33/ST2信號轉導也可通過募集影響腫瘤表型的免疫細胞，成為腫瘤微環境的一個有效調節因子，該途徑已被證明參與了多種惡性腫瘤的發生和發展。盡管在某些惡性腫瘤中有相反作用的報道，但sST2水平的升高與更為嚴重的疾病和不良的預后相關。 細胞增殖 半乳糖凝集素3（Galectin-3） 半乳糖凝集素是一類對半乳糖苷有高度親和力的碳水化合物結合蛋白，廣泛表達于人體組織，包括上皮細胞和內皮細胞、感覺神經元和免疫細胞（表1）。半乳糖凝集素在許多生物學功能中發揮著動態的作用，包括增殖、分化、血管生成、細胞粘附和免疫系統的調節。尤其是半乳糖凝集素3，作為一種有絲分裂原，能夠通過與旁分泌的相互作用來刺激細胞增殖。因此，它被認為在心血管組織重塑的發病機制中發揮作用，相當于一種反映心臟纖維化和炎癥的生物標志物，且其在心衰患者中的預后作用已被廣泛研究。與CVD相似，半乳糖凝集素3在癌癥患者中也有預后價值。它也可能通過促進免疫抑制腫瘤微環境，及通過與T細胞受體結合減弱T細胞活化來促進癌細胞存活。 細胞死亡抵抗 生長分化因子-15（GDF-15）和心肌肌鈣蛋白T（cTnT） 細胞應激反應是一種普遍的防御機制，其發生是為了應對與生物衰老和疾病相關的破壞性環境壓力，并引起細胞凋亡（表1）。GDF-15是轉化生長因子β細胞因子超家族的一員，是反映細胞應激基本反應的生物標志物。多項研究表明GDF-15具有潛在的心血管和腫瘤預后價值，但缺乏生物標志物的組織或疾病特異性限制了其作為有效的篩選或診斷工具的能力。相反，GDF-15可能最終在改善患者危險分層方面發揮最重要的作用，以便對干預措施進行更全面的評估，這些干預措施可能有效地降低心血管病和癌癥的發病率和死亡率。 心肌肌鈣蛋白作為心臟損傷和細胞死亡的敏感和特異性的標志物，在評估心臟損傷和功能障礙方面的診斷和預后價值已得到充分肯定。作為心臟損傷和功能障礙的直接生物標志物，cTnT≥0.025ng/ml是輕鏈（AL）淀粉樣變性的主要預后標記物，故相當于原發性心臟病和腫瘤疾病兩者中損傷和預后的現有生物標志物。 神經激素應激 血管活性肽和利尿激素 心血管（CV）神經激素，如N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP），通常被用作急性或慢性心衰患者的預后生物標志物（表1）。然而，癌癥患者中也觀察到了功能性CV神經激素水平的升高。這些神經激素的升高也與促炎癥標記物（包括IL-6和C反應蛋白（CRP））的升高相關。 神經降壓素（NTS）是另一種具有廣泛生理學作用的神經激素，包括心率調節、心肌和血管功能。NTS與去甲腎上腺素一起并存于心臟交感神經中，在空間上與冠狀動脈血管系統相關聯。NTS及其細胞內受體分揀蛋白的失調與冠狀動脈疾病（CAD）的發生和不良的心肌重構相關。NTS及其受體在包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結直腸癌和胰腺癌在內的許多癌癥中上調。尤其是NTS，似乎與激素反應性癌癥（如前列腺癌、乳腺癌）有著特殊的關聯。這些發現揭示了腫瘤患者中CV神經激素生物標志物升高的潛在功能性意義。 血管生成 可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）與胎盤生長因子（PlGF） 血管的變化對心血管病和癌癥都有意義，因為心血管系統和生長中的腫瘤都尋求調節和維持血流。PlGF是血管內皮生長因子（VEGF）家族的一員，在血管生成中起關鍵作用。sFlt-1是Flt-1（也稱為VEGF受體1）的剪接變體，可在血液中循環，能夠隔離和抑制PlGF的活性。這些血管生成的生物標志物與心血管病和癌癥的臨床結局相關。 VEGF家族促進內皮細胞存活，并與腫瘤的發生、侵襲和轉移密切相關。雖然sFlt-1本身似乎與腫瘤預后無直接關系，但sFlt-1和PlGF的失衡與某些癌癥的預后相關。此外，臨床前研究表明，PlGF抑制導致腫瘤生長和轉移的減少，PlGF參與促進腫瘤免疫逃逸。這些發現支持了腫瘤發生和正常心血管功能對VEGF生物學的共同依賴性。 基因組不穩定性 克隆性造血 克隆性造血（CH）是源自單個造血干細胞前體的血細胞群的擴展，是血液系統惡性腫瘤的定義性特征，也是人類正常衰老過程中的常見現象（表1）。值得注意的是，除了代表潛在的惡性前體病變外，不確定潛能的克隆性造血（CHIP）還與CV風險增加相關，包括心肌梗死、卒中和CV相關死亡率。此外，盡管克隆大小增加與惡性轉化的風險升高相關，但尚不清楚外周血中循環突變克隆的負擔是否與CV風險相關。未來的研究需要了解CVD風險降低策略在攜帶這種新型CV生物標志物的患者中的作用，以及這可能會如何影響癌癥患者的篩查和治療策略。 臨床和治療意義 生物標志物可用于心血管病和腫瘤醫學，以告知診斷和預后，并選擇患者進行降低風險的干預或疾病治療。盡管本綜述中討論的許多生物標志物顯示出與癌癥和心血管病的臨床結局有著令人信服的預后相關性，但未來的研究仍需闡明其機制作用及其在風險預測、篩選和治療監測方面的潛在臨床應用。隨著心臟病學和腫瘤學領域的發展，生物標志物有望用于指導跨領域的治療策略，新藥開發將能夠服務于多種適應癥，并改善心血管病和腫瘤的預后。 表1：與癌癥和心血管結局相關的生物標志物 AL=輕鏈；CAD=冠狀動脈疾病；CHD=冠心病；CHIP=不確定潛能的克隆性造血；CT-proET1=C末端前內皮素-1；cTnT=心肌肌鈣蛋白T；CV=心血管；CVA=腦血管意外；HF=心衰；hsCRP=高敏C反應蛋白；IL=白細胞介素；LVAD=左心室輔助裝置；MI=心肌梗死；MR-proADM=中區腎上腺髓質素前體；MR-proANP=中段心房利鈉肽原；NT-proBNP= N末端B型腦鈉肽前體；NTSR1=神經降壓素受體1；OHT=原位心臟移植；VEGF=血管內皮生長因子。 心血管病和癌癥通常被視為不同的疾病過程，但最近的研究揭示了這些領域之間的顯著重疊。特別是包括炎癥、細胞增殖、細胞死亡抵抗、血管生成和基因組不穩定性在內的許多“癌癥的標志”，也代表了與心血管病共享的病理生理過程。研究心血管病與癌癥之間的機制性生物標志物，為更好地理解這些共享的基本生物學過程，促進這些疾病的風險預測、篩選、治療監測和新藥發現提供了重要的機會。目前，在評估標準心血管生活方式干預和用藥作為預防或治療癌癥的潛在策略方面，已取得了進展。隨著心臟腫瘤學領域的擴展，納入了對心血管病和癌癥所共享的流行病學和機制的關注，對共同生物標志物的研究無疑將在提高我們對心血管病的基本認識和成功轉化為臨床方面發揮關鍵作用。這篇綜述強調了我們迫切需要能夠闡明診斷、預后和預測性生物標志物的作用，及可以有效治療癌癥并減輕心臟毒性風險的新療法的研究。 參考文獻：Vivek N, Elizabeth W T, Biniyam D, et al. Mechanistic Biomarkers Informative of Both Cancer and Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2020, 75(21): 2726-2737.
