近期，在《Circulation》上發表了一篇名為《Meta-Analysis of Penetrance and Systematic Review on Transition to Disease in Genetic Hypertrophic Cardiomyopathy》的原創研究文章，納入455篇文章，使用隨機效應廣義線性混合模型Meta分析來對比兩種不同背景下（肥厚型心肌病（HCM）患者和家庭的臨床研究與人群或社區研究）肌節或肌節相關基因的橫斷面患病率和外顯率，給出了不同HCM基因上致病或可能致病（P/LP）變異攜帶者的發病率（變異外顯率）的參考范圍。此外，還分析了縱向家族/臨床研究，估算了從亞臨床到顯性HCM的表型轉化率。
臨床視角（Clinical Perspective）
新發現了什么？（What Is New?）
· 在家庭/臨床研究中，診斷為HCM的患者中肌節變異的比例≈34%，攜帶P/LP變異的親屬中HCM的外顯率≈57%。
· 在一般人群研究中，肌節基因P/LP變異攜帶者中的患病率降低50倍（0.7%），而偶然發現的P/LP變異攜帶者中的外顯率降低5倍（11%）。
· 在縱向家族研究中，從平均≈16歲開始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉化率≈15%。
臨床意義是什么？
（What Are the Clinical Implications?）
· 由于外顯率是特定于具體情況的，因此與偶然發現攜帶肌節變異的普通人群中的健康個體相比，不同的監測策略可能適用于高危家庭成員的隨訪。
· 需要一種包括基礎和臨床研究的多學科方法，來提高對肌節變異的外顯率以及從亞臨床到臨床顯性肥厚型心肌病的轉變的理解。
研究背景
HCM以難以解釋的左心室肥厚為特征，通常由編碼肌節蛋白的基因中的P/LP變異引起。并非所有亞臨床變異攜帶者都會表現出臨床顯性疾病，因為外顯率（肌節或肌節相關P/LP變異攜帶者發病的比例）是可變的，取決于年齡，并且不能可靠預測。
研究方法
對文獻進行了系統的檢索。使用隨機效應廣義線性混合模型Meta分析，來對比兩種不同情況下肌節或肌節相關基因的橫斷面患病率和外顯率：HCM患者和家庭的臨床研究與人群或社區研究。此外，還分析了縱向家族/臨床研究，以調查隨訪期間從亞臨床到顯性HCM的表型轉化率。
研究結果
納入455篇文章。在家庭/臨床研究中，診斷為HCM的患者中肌節變異的比例為34%。在級聯篩查中發現的攜帶P/LP變異的非先證者親屬中，所有基因的外顯率為57%（95%CI，52%-63%），HCM診斷的平均年齡為38歲（95%CI，36%-40%）。MYL3（肌球蛋白輕鏈3）的外顯率從≈32%到MYBPC3（肌球蛋白結合蛋白C3）的≈ 55%不等，TNNT2（肌鈣蛋白T2）和TNNI3（肌鈣蛋白I3）的外顯率為≈60%，MYH7（肌球蛋白重鏈7）的外顯率為≈ 65%。基于人群的遺傳學研究表明，P/LP肌節變異存在于背景人群中，但患病率較低，為<1%。HCM在偶然發現的P/LP變異攜帶者中的外顯率也大大降低，為≈11%，范圍從社區動脈粥樣硬化風險的0%到英國生物樣本庫的18%不等。在縱向家族研究中，從平均≈16歲開始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉化率為15%。然而，MYBPC3的短期基因特異性表型轉化在≈12%和MYH7的≈23%之間變化（見表1）。
表1 來自橫斷面研究的家族性HCM的外顯率和診斷年齡
注：G+表示肌節或與肌節相關的致病或可能致病變異攜帶者；G+LVH+，伴左心室肥厚的肌節或與肌節相關變異攜帶者；NA，不可用。
討論
在對HCM患者和家庭的臨床研究中，攜帶P/LP肌節變異的HCM患者的患病率為34%，而肥厚型心肌病親屬的HCM橫斷面外顯率為57%。相反，在一般人群研究中，肌節基因P/LP變異攜帶者中的患病率降低50倍（0.7%），而偶然發現的P/LP變異攜帶者中的外顯率降低5倍（11%）。在縱向家族研究中，從平均年齡≈16歲開始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉化率為15%。然而，一般人群研究中的表型轉化仍然未知（見圖1）。
圖1 家族中P/LP變異的患病率和外顯率與人群研究的比較
注：ARIC顯示社區動脈粥樣硬化風險。
研究結論
P/LP變異的外顯率是高度可變的，并受到當前未定義的、依賴于背景的遺傳和環境因素的影響。需要進行更多的縱向研究，來提高對家庭和社區中真實的終生外顯率的理解，并確定從亞臨床到顯性HCM轉變的驅動因素。
研究局限性
該Meta分析的一個固有局限性是納入研究的高度異質性以及缺乏外部驗證。異質性可能與HCM發生相關的遺傳和環境風險因素的潛在患病率的研究差異有關。此外，報道的P/LP變異的患病率取決于變異分類的標準，這些標準在不同的研究中有所不同，并且在一定程度上是主觀的。大多數研究使用超聲心動圖測量左室壁厚度并診斷HCM。然而，超聲心動圖在識別左心室肥厚（LVH）方面的敏感性可能低于心血管磁共振成像（CMR）。
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對于臨床確診或疑似遺傳性心肌病患者，可選擇安智因遺傳性心肌病基因組合檢測、遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測或全外顯子組檢測（WES）。
遺傳性心肌病基因組合檢測可檢測79個與擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等遺傳性心肌病及與其臨床表現類似的其他疾病相關的致病基因；
遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測可檢測216個與多種遺傳性心肌病/離子通道病及其擬表型（擴張型心肌病、肥厚型心肌病、長QT綜合征、短QT綜合征等）相關的致病基因；
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除了以上檢測項目，安智因還提供了與遺傳性心血管病相關的其他基因檢測，詳見下表：
Topriceanu CC, Pereira AC, Moon JC, et al. Meta-Analysis of Penetrance and Systematic Review on Transition to Disease in Genetic Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation, 2024 Jan 9; 149(2): 107-123.
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