醫體融合 預防卒中 科學運動，健康生活 2020年10月29日是第15個世界卒中日，而今年的宣傳主題是“醫體融合，預防卒中”，口號是“科學運動，健康生活”。 世界卒中日的主要目的就是為了普及和推廣腦中風防治知識，降低腦中風的危害。通過對高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病、吸煙和缺乏體育鍛煉等可干預的重要危險因素進行控制可以有效降低中風的發病風險和再發風險，這已是各國專家的共識，也是普及和推廣腦中風防治知識的意義所在。 什么是腦卒中？ 腦卒中（俗稱“中風”）是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，通常分為缺血性腦卒中（即腦梗死）和出血性腦卒中（即腦出血、蛛網膜下腔出血等）兩大類。 據統計，全世界每6個人中就有1個人將在一生中罹患此病。每6秒鐘就有1人死于中風，每6秒鐘就有1人因中風而永久殘疾。每年有1500萬人發生中風，600萬人死于中風，是全球第二大致死原因，也是首要的嚴重致殘原因。我國的腦中風發病率排名世界第一，也是中國居民死因的第一位。 腦卒中的危險因素及防治 動脈粥樣硬化是腦卒中的主要原因之一，而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過高則是導致動脈粥樣硬化的主要原因。高血脂癥是脂肪代謝或運轉異常的一種表現，是指血中膽固醇或甘油三酯過高，或LDL-C過高時，稱之為血脂異常。 房顫是一種較為常見的心律失常，發生房顫時心房容易形成血栓，血栓剛形成后很容易脫落，脫落的“血栓”會隨著血流到達身體的任何部位，一旦卡在某處就會引起栓塞，其中常見的就是腦栓塞。 臨床還發現，血糖控制不好也會損傷血管和干擾膽固醇代謝，進而引起動脈粥樣硬化。尤其是糖尿病患者的動脈粥樣硬化發生率較健康人高5倍，發生動脈硬化的時間更早，動脈硬化的程度亦更重。 另外，高血壓也是腦出血和腦梗死最重要的危險因素。在控制了其他危險因素后，伴隨血壓的上升腦卒中的發生風險也顯著升高，而降壓治療能夠有效降低腦卒中的死亡率。 2016 年發表在《柳葉刀》雜志上來自 32 個國家的 INTERSTROKE 研究結果顯示，全球90.7%的腦卒中與高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟疾病、吸煙、酒精攝入、不健康飲食、腹型肥胖、體力活動不足和心理因素這10項可糾正的危險因素相關；并指出卒中是導致死亡和殘疾的主要原因，尤其是在低收入和中等收入國家。而根據《中國腦卒中防治報告2019》概要我們可以看到，雖然我國腦血管病防治工作已初顯成效，但仍面臨巨大挑戰，我國腦卒中持續呈現高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率、高經濟負擔五大特點，其防治體系需要進一步加強。 科學的慢病管理 高血壓、心臟病、糖尿病血脂異常等慢性病是造成腦卒中的主要因素，同時腦卒中的高復發率也需要我們做好這些疾病的治療管理。絕大多數心腦血管疾病需要伴隨長期服藥，從而將血壓、血糖或血脂等控制在正常水平，但值得注意的是，相同的藥物、相同的劑量，不一定適用于同種疾病的所有患者，不同的人服藥后所產生的療效和毒副作用存在差異。臨床上迫切需要有一種能夠指導個體化用藥的指標，可以使臨床用藥既安全又有效。 目前，基因導向的個體化醫學通過檢測人體中藥物相關代謝酶、轉運體蛋白和藥物作用靶點的基因型，對患者的藥物反應性進行個性化評估，使醫生可以為患者個性化選擇藥物種類和用藥劑量。例如，抗凝藥物氯吡格雷的療效、華法林的初始劑量、用于降脂的他汀類藥物療效和毒副作用等，都可以通過相關基因檢測給出個性化的用藥指導建議。 個體化治療是慢病管理的關鍵，遺傳因素是影響藥物反應個體差異的首要原因 藥物反應性的個體差異不僅與聯合用藥、年齡、性別、臨床癥狀/合并癥、吸煙、飲食、家族史相關，同時還與遺傳因素相關。大量生物醫學研究成果表明，基因多態性是導致藥物反應多樣性的首要原因。 前面講到血脂異常是造成腦卒中的重要因素，目前調整血脂的藥物很多，主要分為他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑以及膽固醇吸收抑制劑。目前臨床廣泛使用的最有效的降脂藥物是他汀類，其藥物基因組學的研究也較深入。如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。他汀類藥物通過競爭性抑制膽固醇合成限速酶，顯著降低膽固醇和低密度脂蛋白水平。雖然他汀類藥物臨床使用率非常高，但是他汀類藥物副作用風險也相對較高，使用效果也因人而異。2017精準醫學實驗室診斷及臨床解讀會議對個體化降脂用藥指出：他汀類藥物降LDL-C有明顯的個體差異（10-70%不等）；遺傳多態性對藥物的療效和副作用有著顯著的影響；他汀藥物基因組學檢測可以提高用藥的安全性和有效性。 研究表明，他汀類藥物的降脂療效以及引起肌病（包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥）等不良反應的個體差異，與有機陰離子轉運多肽1B1（SLCO1B1 基因編碼）和脂蛋白代謝的載脂蛋白 E（APOE 基因編碼）的基因多態性相關。SLCO1B1基因是他汀類藥物導致不良反應的關鍵因素，突變型SLCO1B1基因可引起肝臟攝取他汀類藥物能力降低，引起血藥濃度上升，增加橫紋肌溶解癥或肌病的發生風險。ApoE基因是高脂蛋白血癥及動脈粥樣硬化性血管病的易感候選基因，突變型ApoE基因會影響他汀類藥物的降脂療效。 此外，廣泛應用于缺血性腦卒中以及外周動脈血管疾病等領域的抗血小板藥物氯吡格雷（波立維），2010年在全球抗血栓藥物市場份額中占比達62%以上。雖然近幾年新型抗血栓藥物，如普拉格雷、替格瑞洛等不斷涌現，表現搶眼，但因價格等原因，尚無法取代氯吡格雷的地位。而氯吡格雷在使用過程中，也會出現較大的個體差異，其中有一部分原因和CYP2C19 基因有關。氯吡格雷是一種前體藥物，必須先經肝細胞內細胞色素P450酶系代謝后轉化為活性狀態，進而發揮抗血小板聚集的作用。CYP2C19 基因的遺傳多態性可導致 CYP2C19 酶活性的個體差異，可使人群中出現超快代謝者（ultrarapid metabolizer，UM）、快代謝者（extensive metabolizer，EM）、中代謝者（intermediate metabolizer，IM）和慢代謝者（poor metabolizer，PM）4種表型。CYP2C19 UM患者在使用常規劑量的氯吡格雷后體內生成的活性代謝產物增多，對血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強，出血風險增大。而CYP2C19 PM 患者在使用常規劑量的氯吡格雷后體內生成的活性代謝產物不足，對血小板的抑制作用不強，抗血小板功能減弱，血栓風險增大。 目前，國內外都在積極的將基因檢測納入指導用藥指南，我國藥物基因檢測的開展也越來越廣泛。通過分子生物學方法對個體的藥物相關基因進行檢測，臨床醫生可以根據個體的基因分型結果評估藥物的療效、不良反應、代謝及劑量，結合患者的病情和實際經驗，選擇療效最佳的藥物和最適劑量，實現“個體化用藥”的目的，使臨床用藥更加高效、安全、精準。
