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MPD/MPN患者的分子特征與克隆結(jié)構(gòu)

發(fā)布時(shí)間：2021-01-14 19:00:00來源：

骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms，MDS/MPN）是一種罕見的克隆性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，同時(shí)具有骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic，MDS）和骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）的特征。根據(jù)2017年WHO分級，MDS/MPN包括慢性粒單核細(xì)胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）、不典型慢性髓系白血病（atypical chronic myeloid leukemia，aCML）、MDS-MPN伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多（MDS/MPN with ringsideroblasts and thrombocytosis，MDS/MPN-RS-T）和未分類MDS/MPN（MDS/MPN unclassifiable，MDS/MPN-U）。90%以上的MDS/MPN患者存在髓系基因相關(guān)體細(xì)胞突變，但是目前尚未將這些基因突變作為MDS/MPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，Palomo L等近期的一項(xiàng)研究對367名MDS/MPN患者進(jìn)行全基因組測序，建立了基因型與表型的關(guān)聯(lián)，為MDS/MPN的分子分型和臨床管理提供了新的見解。

一、MDS/MPN患者的染色體異常和基因突變

對367名MDS/MPN患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)29%的患者存在異常的染色體核型，其中最常見的是+8（12%），-7/del（7q）（5%）和-Y（3%）。且4%的患者存在復(fù)雜核型（即存在3種及以上的染色體異常）。相對MDS/MPN-RS-T（10%）和CMML（17%）而言，aCML（42%）和MDS/MPN-U（47%）患者的染色體異常比例更高，基因組不穩(wěn)定性更高。

3%以上的MDS/MPN患者存在重現(xiàn)性基因突變，這些突變均與髓系腫瘤相關(guān)，最常見的是ASXL1（51%）、TET2（45%）、SRSF2（35%）、SF3B1（24%）、JAK2（19%）、EZH2（17%）、RUNX1（17%）、SETBP1（15%）、NRAS（13%）、CBL（13%）和KRAS（10%）（圖1A）。MDS/MPN亞型之間的基因頻率分布不同（圖1B），且存在不同的稀有突變。例如，aCML患者存在APC2基因突變，MDS/MPN-RS-T患者存在HEPHL1（6%）和PAFAH2（6%）基因突變，MDS/MPN-U患者存在ZBTB33（5%）基因突變。

圖1 MDS/MPN重現(xiàn)性基因突變

二、MDS/MPN患者的DTA突變

在MDS/MPN患者中，與轉(zhuǎn)錄因子和信號通路基因相比，表觀遺傳調(diào)控因子和剪接因子的突變頻率更高，是MDS/MPN的主要驅(qū)動(dòng)事件（圖1A）。SF3B1基因突變通常是初次打擊事件（78/367，21%），且常是唯一的驅(qū)動(dòng)事件（44/367，12%）。67%（246/367）患者的祖克隆中存在造血相關(guān)的基因突變（DTA突變：DNMT3A、TET2、ASXL1）。DNMT3A共顯性突變具有特定的模式，而TET2和ASXL1共顯性/二次打擊事件具有更高的異質(zhì)性。

三、MDS/MPN亞型的突變譜和克隆結(jié)構(gòu)

MDS/MPN亞型之間的突變譜和克隆結(jié)構(gòu)不同（圖1B）。MDS/MPN-RS-T中常出現(xiàn)SF3B1或JAK2基因突變，aCML中常出現(xiàn)ASXL1或SETBP1基因突變，CMML中常出現(xiàn)TET2、SRSF2或KRAS基因突變，MDS/MPN-U中常出現(xiàn)TP53和U2AF1基因突變。

CMML中（圖2），祖克隆TET2的突變頻率較高（71%），且常出現(xiàn)TET2雙等位基因突變（46%）和TET2-SRSF2聯(lián)合基因突變（45%）。SRSF2（55%）和ASXL1（49%）通常是初級突變或TET2后的次級突變。RUNX1突變（25%）多為初始突變或次級突變，但TET2和SRSF2突變前從未出現(xiàn)過RUNX1突變。信號通路基因CBL、K/NRAS或JAK2基因突變通常是次級突變。

圖2 CMML的克隆結(jié)構(gòu)示意圖

aCML中（圖3），92%的患者存在ASXL1突變，且常作為初級突變（56/71，79%）。ASXL1的共顯性基因包含SRSF2、TET2、EZH2、SETBP1和GATA2突變。SETBP1突變與aCML強(qiáng)相關(guān)，可作為ASXL1的共顯性突變或次級突變。次級克隆基因包含CSF3R、EZH2和信號通路基因。

圖3 aCML的克隆結(jié)構(gòu)示意圖

MDS/MPN-RS-T（圖4）常見的突變有SF3B1（97%），JAK2（37%）和DTA突變（23%TET2、18% DNMT3A、11% ASXL1）。SF3B1通常是初級突變（94%）或DNMT3A后的次級突變（6%）。DNMT3A通常是初級突變，而TET2和ASXL1通常是初級或次級突變，但從未在SF3B1突變前出現(xiàn)。信號通路基因的次級突變包含JAK2（31%），SH2B3（4%）和MPL（4%）。未檢出Ras/MAPK通路（K/NRAS、PTPN11、FLT3、NF1）突變。

圖4 MDS/MPN-RS-T的克隆結(jié)構(gòu)示意圖

最后，與其他類型的MDS/MPN相比，MDS/MPN-U（n=106）患者的分子突變具有高度異質(zhì)性，且TP53的突變頻率更高（13/106，12%，P=0.0003）。

四、MDS/MPN患者的生存率

除aCML外，MDS/MPN其他亞型中的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與不良的總生存期相關(guān)，在MDS/MPN-RS-T中尤為突出。MDS/MPN亞型中（除aCML以外），ASXL1基因突變與預(yù)后不良相關(guān)。aCML中，SRSF2和SETBP1基因突變與預(yù)后良好相關(guān)，RUNX1、NRAS和CUX1突變與較低的總生存期相關(guān)。CMML中，ASXL1、RUNX1、STAG2和U2AF1基因突變與較低的總生存期相關(guān)。MDS/MPN-RS-T中，ASXL1和EZH2基因突變與預(yù)后不良相關(guān)。MDS/MPN-U中，STAG2與較低的總生存期相關(guān)。

小結(jié)

MDS/MPN存在髓系腫瘤中常見的基因突變。與髓系腫瘤相同，MDS/MPN患者通常先出現(xiàn)表皮相關(guān)因子（ASXL1、TET2、DNMT3A）和剪切因子（SF3B1和SRSF2）基因突變，隨后出現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因（JAK2、N/KRAS、CBL、ETNK1）突變。MDS/MPN分為四種亞型，每種亞型之間的基因突變不同：CMML的TET2突變頻率高，aCML的特征是ASXL1、EZH2和SETBP1基因突變，MDS/MPN-RS-T中SF3B1或JAK2基因突變常見，MDS/MPN-U中常見TP53和U2AF1基因突變。這些疾病之間的分子分型譜的差異，有助于MDS/MPN的診斷、預(yù)后評估和靶向用藥指導(dǎo)。因此，建議對所有的MDS/MPN-U和難以診斷的MDS/MPN患者進(jìn)行測序分析，指導(dǎo)臨床診療。

參考文獻(xiàn)

Palomo Laura, Meggendorfer Manja,Hutter Stephan et al. Molecular landscape and clonal architecture of adultmyelodysplastic/myeloproliferative neoplasms.[J] .Blood, 2020, 136: 1851-1862.

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