近日，在《Journal of the American Heart Association》上發表題為“Genetic Causes of Cardiomyopathy in Children: First Results From the Pediatric Cardiomyopathy Genes Study”的文章，該文章對來自北美14家機構的152名家族性或特發性心肌病兒童進行外顯子組測序，發現在很大一部分心肌病病因和遺傳性未知的兒童中，可以做出明確的分子遺傳學診斷，這說明對家族性或特發性心肌病兒童進行常規基因檢測是必要的。
摘要
兒童心肌病是一種遺傳異質性疾病，發病率和死亡率都很高。目前的指南建議對患有肥厚型、擴張型或限制型心肌病的兒童進行基因檢測，但在實踐中存在差異，且缺乏關于兒童臨床試驗實踐和診斷結果的可靠數據。本研究旨在確定兒童心肌病的遺傳原因以及研究臨床基因檢測的可實踐性。
來自北美14家機構的家族性或特發性心肌病兒童被納入研究。先證者進行外顯子組測序。使用臨床評級指南，對37個已知心肌病基因中的罕見變異進行致病性評估。在入組的152名先證者中，41%有心肌病家族史。在入組前接受過心肌病臨床基因檢測的81人（53%）中，39人（48%）的檢測結果呈陽性。不同地點間的基因檢測率從0%到97%不等。家族史陽性和肥厚型心肌病亞型與基因檢測的可能性增加相關（分別為P=0.005和P=0.03）。在未接受臨床檢測的63名兒童中，另有21%的兒童發現了分子病因，在家族性和特發性病例以及所有亞表型中都發現了陽性結果。
臨床前景展望
·有什么創新？
對患有心肌病的兒童進行基因檢測時存在顯著的實踐差異。
在大約50%進行臨床基因檢測的兒童心肌病隊列中，有21%的未檢患者通過已知的心肌病基因檢測得到了診斷性的遺傳發現。
·臨床意義是什么？
對家族性或特發性心肌病兒童進行常規基因檢測是必要的。
結果
在研究開始時，從臨床心肌病基因檢測組合中選擇37個基因進行檢測（表1）。這些基因的選擇基于商業化臨床實驗室的基因組合。在臨床或兒童研究測試中，這些基因被證明會致病。唯一例外的是TTR基因，它與兒童心肌病無關，但作為潛在的修飾因子包括在內。
表1. 兒童心肌病基因研究中的心肌病致病基因
在81名接受臨床心肌病基因組合檢測的兒童中，39名（48%）結果為陽性；19例（24%）結果為意義不明確的變異（VUS）；23例（28%）的基因檢測結果為陰性（圖1）。總體而言，肥厚型心肌病（HCM）患兒的陽性結果頻率（68%）高于擴張型心肌病（DCM）患兒（31%；P = 0.0008）。
圖1. 按表型分類的81名心肌病患者的臨床基因檢測結果。
注：致病或可能致病的結果被認為是陽性。未進行心肌病組合測試的患者排除在外。DCM，擴張型心肌病；HCM，肥厚型心肌病；LVNC，左室致密化不全；RCM，限制型心肌病；VUS，意義不明確的變異。
根據37個已知心肌病基因的外顯子組測序，32%（49/152）具有陽性致病或可能致病結果。5名兒童（3%）有2個致病或可能致病變異；沒有攜帶大于2個致病或可能致病變異的兒童。陽性結果的差異取決于心肌病類型和家族史的不同（圖2）。家族性DCM、HCM、RCM和LVNC/混合病例的診斷率分別為35%、68%、75%和43%。盡管特發性HCM或RCM病例也有較高的診斷率（分別為36%和50%），但特發性DCM病例的陽性檢測率較低（9%）。3例孤立性LVNC患兒均無陽性發現，其中2例有陽性心肌病家族史。
圖2. 心肌病兒童（按表型和家族史狀態分類）的外顯子組檢測陽性結果頻率。
注：DCM，擴張型心肌病；HCM，肥厚型心肌病；LVNC，左室致密化不全；RCM，限制型心肌病。
結論
這次的研究強調，在很大一部分心肌病病因和遺傳性未知的兒童中，可以做出明確的分子遺傳學診斷。總的來說，本文的研究結果支持在家族性和特發性心肌病病例中使用基因檢測。研究人員發現基因檢測的診斷率可作為未來研究的最低診斷率。兒童心肌病的其他遺傳原因仍有待發現。基因檢測實踐中的廣泛差異性應得到解決，一級親屬的全面心臟篩查和預測性基因檢測可得到改進。兒童心肌病基因檢測的障礙應該被認識并消除，從而使檢測得到更廣泛的應用。
參考文獻
Ware SM, Wilkinson JD, Tariq M，et al. Genetic Causes of Cardiomyopathy in Children: First Results From the Pediatric Cardiomyopathy Genes Study. J Am Heart Assoc. 2021 May 4;10(9):e017731.
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