摘要
在后基因組時代，個體化精準醫(yī)學已成為研究和臨床創(chuàng)新的重要領(lǐng)域。藥物基因組學檢測已成為指導抗抑郁用藥必不可少的重要工具。目前，已有十種以上的抗抑郁藥物（包括三環(huán)藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和文拉法辛等）的藥品說明書和臨床診療指南中標注了與藥物反應和副作用相關(guān)的遺傳標記信息，以編碼細胞色素酶的基因（CYP2D6和CYP2C19）的功能性遺傳變異為代表。醫(yī)生可以根據(jù)不同的代謝類型，進行藥物選擇，并給出使用劑量的建議。對某種藥物治療無效或不耐受的患者，是這類檢測的可能獲益人群。然而，目前的建議僅限于藥代動力學即編碼CYP450酶的遺傳多態(tài)性，而藥效動力學（調(diào)節(jié)大腦中抗抑郁的作用機制）相關(guān)的遺傳標記因其復雜性仍處于研究階段。 細胞色素P450（CYP450）酶： CYP2D6和CYP2C19 根據(jù)臨床藥理遺傳學實施協(xié)會（CPIC）和荷蘭藥理遺傳學工作組（DPWG）發(fā)布的臨床指南，參與抗抑郁藥代謝（藥代動力學）的候選基因具有充分的科學證據(jù)支持用于臨床。編碼細胞色素P450（CYP450）酶的基因，即CYP2D6和CYP2C19，其基因多態(tài)性與抗抑郁藥物的藥代動力學參數(shù)(如藥物和代謝物的血漿濃度)相關(guān)，可導致酶活性發(fā)生顯著變化。根據(jù)藥物代謝酶的活性不同，可分為慢代謝者(PMs)、中間代謝者(IMs)、廣泛代謝者(EMs)和超快代謝者(UMs)四種代謝類型。不同代謝類型的發(fā)生頻率在不同種族間存在顯著差異（見圖1）。 圖1 基于CYP2D6和CYP2C19在不同種族間的患病率 注：PM，慢代謝；UM，超快代謝。 目前，大部分抗抑郁藥物的臨床指南建議都是基于CYP2D6和CYP2C19藥物代謝酶基因給出的，詳情請見表1。大樣本研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19 PMs患者接受西酞普蘭(或艾司西酞普蘭)治療的療效更好，但發(fā)生胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的風險更高。臨床指南建議，CYP2C19 PMs患者接受西酞普蘭(或艾司西酞普蘭)治療時，應按標準劑量的50%作為起始劑量并加強臨床監(jiān)測。其他抗抑郁藥物(主要是TCAs和SSRIs)的建議類似：對于PMs和UMs患者，應考慮避免使用該藥物或根據(jù)臨床特征適當調(diào)整劑量。 表1 基于藥物遺傳學生物標志物的臨床指南建議 注：CPIC，臨床藥物遺傳學實施聯(lián)盟；DPWG，荷蘭藥物遺傳工作組；FDA，（美國）食品和藥物管理局；CYP2D6，細胞色素 2D6；CYP2C19，細胞色素 2C19；PMs，慢代謝者；UMs，超快代謝者；IMs，中間代謝者 在臨床應用中，建議對至少一種藥物治療無效或不耐受的患者進行藥物基因組學檢測（如：CYP2D6、CYP2C19）（見圖2）。對于廣泛代謝型患者，建議根據(jù)臨床指導正常使用藥物；對于超快代謝型患者，建議盡量避免使用增加CYP450酶活性的藥物或增加標準劑量，同時進行監(jiān)測（必要時進行治療藥物監(jiān)測）；對于慢代謝型患者，建議盡量避免使用降低CYP450酶活性的藥物或減少起始劑量并進行監(jiān)測（必要時進行治療藥物監(jiān)測）。 圖2 CYP2D6 /CYP2C19基因檢測方案在臨床實踐中的實施 注：EM，廣泛代謝；UM，超快代謝；PM，慢代謝；TDM，治療藥物監(jiān)測。 臨床應用展望：多基因風險評分 目前，由于與抗抑郁藥物作用機制(藥效動力學)相關(guān)的基因較復雜，指導抗抑郁用藥的建議僅基于藥代動力學相關(guān)的基因。許多抗抑郁藥物基因組學檢測項目中也包括藥效學基因的變異，如血清素轉(zhuǎn)運體，但這些基因多態(tài)性的臨床應用尚有爭議。在藥效學方面，我們認為許多不同的基因都參與其中，且它們之間存在相互作用。解決這種多基因和復雜結(jié)構(gòu)的方法，最常用的是多基因風險評分（Polygenic Risk Score, PRS），它反映了與一個性狀相關(guān)的許多遺傳變異的累積效應。反映精神分裂癥風險的PRS獲得了最一致的重復結(jié)果，而抗抑郁的結(jié)果并不顯著。PRSs在預測與心理健康相關(guān)的特征方面存在局限性，另一個潛在的問題是，標準的PRS方法僅基于常見的遺傳變異即基因多態(tài)性(人群頻率> 1%)。罕見變異可能導致抗抑郁藥物反應的個體差異，但檢測比較復雜。通過建立包括罕見和常見變異在內(nèi)的多基因風險評分，有能改善抗抑郁藥物反應和其他類似特征的預測。 討論 藥物基因組學檢測在抗抑郁用藥個體化指導方面起著重要作用。盡管目前對于何時、哪些人應進行檢測尚無明確共識，但現(xiàn)有證據(jù)表明，藥物基因組學檢測對于那些以前對至少一種藥物治療無效或不耐受的患者是有用的。目前的建議主要是基于CYP2D6和CYP2C19基因的變異，這兩種基因是負責抗抑郁藥物代謝的主要細胞色素酶。根據(jù)CYP2D6/CYP2C19的酶活性水平，合理選擇藥物和給藥劑量。在藥物基因組學檢測項目中，結(jié)合了這些基因以及藥效動力學相關(guān)基因的變異。由于藥效動力學相關(guān)基因的復雜性，在未來的臨床應用中，多基因風險評分或類似的方法可能更適合抗抑郁藥物療效的研究（見圖3）。需要注意的是，無論如何，藥物基因組學檢測應被視為指導用藥的另一種工具，而不是替代完整的臨床評估。 圖3 抗抑郁藥物基因組學的現(xiàn)狀和未來臨床應用 關(guān)于精神疾病相關(guān)基因檢測的更多內(nèi)容介紹，詳見： 抑郁癥個體化用藥基因檢測 參考文獻： Chiara Fabbri and Alessandro Serretti. Genetics of Treatment Outcomes in Major Depressive Disorder: Present and Future. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2020, 18(1): 1–9.
