脂蛋白(a)是一種導致動脈粥樣硬化的低密度脂蛋白樣顆粒,其循環水平在很大程度上由遺傳因素決定,家族性高膽固醇血癥(FH)患者的脂蛋白(a)升高,但原因尚不清楚。近日,《JACC》上刊登了一篇名為“Ascertainment Bias in the Association Between Elevated Lipoprotein(a) and Familial Hypercholesterolemia”的文章,這項研究比較了從臨床和遺傳上分別確診為FH的個體之間的脂蛋白(a)水平和相關遺傳因素。
醫 學 知 識 家族性高脂血癥和脂蛋白(a)升高是早期動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)的獨立危險因素。同時出現這兩種情況的患者比單獨出現一種的患者更容易被臨床識別。 轉 化 前 景 需要進一步研究來確定,家族性高膽固醇血癥和脂蛋白(a)升高的患者是否能從同時治療低密度脂蛋白膽固醇(LDC-C)和脂蛋白(a)的藥物中獲得比單獨降低一種的藥物更大的益處。 該研究調查了臨床診斷為FH的個體(FH隊列,n=391)和普通人群中經遺傳學診斷為FH的個體(英國生物樣本庫,n=37,486)中脂蛋白(a)升高的原因。 結果表明,與普通人群或非FH血脂異常患者相比,FH隊列中患者的脂蛋白(a)水平明顯更高,這是由于rs10455872-G LPA風險等位基因頻率增加所致(15.1% vs. 8.8%;p < 0.05)。然而,在FH隊列中,脂蛋白(a)的水平并未因基因變異的存在與否而出現差異(平均值=1.43 log mg/dl vs. 1.42 log mg/dl;p=0.97)。在英國生物樣本庫隊列中,攜帶或不攜帶FH致病變異的個體之間的脂蛋白(a)水平也無統計學差異(n=221 vs. 37,486)。該研究在LPA基因型和19,202種表型之間進行了一項全基因組關聯研究,以證明脂蛋白(a)升高與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、心血管病家族史、早發冠狀動脈疾病和FH診斷相關。 結論:FH不會導致脂蛋白(a)升高,但脂蛋白(a)升高增加了遺傳性FH個體被臨床識別的可能性。 背景介紹 家族性高膽固醇血癥(FH)是一種常染色體顯性遺傳病,患病率約為1/250。本病主要由LDLR,APOB,PCSK9基因上的致病變異引起,導致血液中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高,從而增加了動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)的風險。脂蛋白(a)的升高也顯著增加了臨床FH患者的ASCVD風險。 脂蛋白(a)是一種血漿脂蛋白,由低密度脂蛋白(LDL)樣顆粒組成,通過二硫鍵與載脂蛋白(a)連接。跟LDL一樣,脂蛋白(a)是與ASCVD存在因果關系的獨立危險因素。據估計,高達90%的循環脂蛋白(a)水平多樣性可由遺傳學解釋,即LPA單核苷酸多態性(SNP)和Kringle IV 2型(KIV-2)大小的多態性。 研究結果 臨床FH患者的脂蛋白(a)水平 假設FH患者由于LDL受體途徑清除脂蛋白(a)的能力受損而導致脂蛋白(a)升高,那么攜帶致病變異的患者其脂蛋白(a)的水平會更高。然而,并未觀察到英國哥倫比亞FH(BCFH)隊列中攜帶LDLR或APOB致病變異的患者與非攜帶者在轉化脂蛋白(a)水平上存在差異(圖1A)。此外,FH患者轉化脂蛋白(a)的水平與荷蘭脂質診所網絡診斷標準(DLCNC)評分之間無顯著相關性(圖1B)。根據DLCNC對FH 進行“可能”,“疑似”或“確診”的分類時,患者之間的脂蛋白(a)水平并無顯著差異(圖1C)。這些結果表明,FH中脂蛋白(a)的增加并不能反映脂蛋白(a)的清除通過LDL受體途徑受損。 圖1. 脂蛋白(a)的水平與臨床FH的嚴重程度無關 不同的(A)FH致病變異的狀態,(B)荷蘭脂質診所網絡診斷標準(DLCNC)評分,以及(C)DLCNC FH分類的患者間所表現出來的脂蛋白(a)水平比較。數據展示為平均值±SD。 脂蛋白(a)水平與KIV-2重復和LPA風險 等位基因相關 在BCFH隊列中,轉化的脂蛋白(a)水平與KIV-2重復次數呈顯著負相關(圖2A)。攜帶1或2個rs10455872-G 或 rs3798220-C LPA風險等位基因的患者,其轉化脂蛋白(a)水平明顯高于非攜帶者(圖2B和2C)。此外,相對于非FH血脂異常患者,BCFH隊列中攜帶1個或更多rs10455872-G風險等位基因的患者百分比顯著更高(圖2D),但rs3798220-C風險等位基因的分布間則無顯著差異(圖2E)。 圖2 FH患者中的脂蛋白(a)水平與KIV-2重復序列和LPA風險等位基因相關 英國哥倫比亞FH(BCFH)隊列中不同數目的(A)Kringle IV 2型(KIV-2)重復,(B)rs10455872-G風險等位基因及(C)rs3798220-C風險等位基因的患者間所表現出來的脂蛋白(a)水平比較。數據展示為平均值±SD。比較BCFH隊列和家族性混合型高脂血癥(FCH)隊列中攜帶1或2個拷貝的(D)rs10455872-G和(E)rs3798220-C的個體百分比。ns=無顯著差異, *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001. 脂蛋白(a)升高增加FH臨床診斷的可能性 通過調整LDL-C值估計脂蛋白(a)對總膽固醇值的貢獻,并重新計算DLCNC評分,使得16.6%的患者(65/391)不被診斷為FH。而21位患者(5.4%)的DLCNC診斷從“確診”降為可能性更低的FH,而9例患者(2.3%)直接變為“不太可能”的FH(圖3A)。當基于脂蛋白(a)對LDL-C水平進行校正后,LDL-C≥ 5 mmol/l患者的百分比從73.1%顯著降低至60.6%(圖3B)。此外,攜帶或不攜帶基因變異的個體之間的脂蛋白(a)水平也無統計學差異(圖3C)。 圖3. 脂蛋白(a)升高與FH之間的相關性 (A) 根據荷蘭脂質診所網絡診斷標準(DLCNC),使用未校正和校正后的LDL-C水平對英國哥倫比亞FH(BCFH)隊列的患者進行分類。(B) 校正和未校正脂蛋白(a)的LDL-C基線水平≥5mmol/L的患者百分比。(C) 在英國生物樣本庫隊列人群中有(n=221)和無(n=37,265)遺傳確定的FH個體中觀察到的脂蛋白(a)水平的密度分布。***p < 0.001。 表型相關性研究 表型相關性研究表明,脂蛋白(a)基因評分與冠狀動脈疾病、外周血管疾病和主動脈瓣狹窄相關的大量診斷、手術和藥物使用的風險顯著相關(圖4)。其中,“動脈粥樣硬化性心臟病”的初步診斷與脂蛋白(a)遺傳評分最為顯著相關。 圖4. LPA遺傳評分與19,202個健康相關表型的全表型關聯分析 總 結 圖5. 由于出現嚴重臨床表現的可能性增加,脂蛋白(a)升高可導致FH個體的確認偏倚。LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇。 如圖5的總結所示,FH患者的脂蛋白(a)水平升高是由于LPA變異頻率增加而導致的LDL-C水平升高、早發冠狀動脈疾病,及陽性心臟病家族史,從而最終導致臨床確認偏倚。針對鑒別FH、脂蛋白(a)升高或結合兩者的臨床及實驗室研究對準確診斷、危險分層和治療策略具有重要意義。值得注意的是,同時具有脂蛋白(a)升高和FH的患者發生ASCVD的風險最大,可從降低LDL-C和脂蛋白(a)的干預中獲益。 參考文獻: Mark Trinder, Maria L. DeCastro, Hawmid Azizi, et al. Ascertainment Bias in the Association Between Elevated Lipoprotein(a) and Familial Hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol. 2020 Jun 2; 75(21): 2682-2693.