2023年8月25日，歐洲心臟病學會（ESC）公布了ESC心肌病管理指南，該指南將心肌病分為五種表型，并新增了非擴張型左室心肌病（NDLVC），是首個針對所有心肌病的主要國際指南。
1、心肌病評估與管理的關鍵內容
中心插圖（圖1）突出了在該指南中討論的心肌病評估和管理的關鍵內容。
圖1 中心插圖 心肌病評估與管理的關鍵內容
注：ARVC：致心律失常性右室心肌病；DCM：擴張型心肌病；HCM：肥厚型心肌病；NDLVC：非擴張型左室心肌病；RCM：限制型心肌病；HF：心力衰竭；ICD：植入型心律轉復除顫器；LVOTO：左心室流出道梗阻；PVR：肺血管阻力；SCD：心原性猝死；GDMT：指南指導的藥物治療。
2、心肌病的臨床診斷流程
如圖2所示，臨床醫生認為心肌病是多種臨床表現（如心律失常、心力衰竭）的原因，要重點關注心肌的形態學和功能特征。
圖2 心肌病的臨床診斷流程
3、心肌病的遺傳模式
構建一個包含三到四代家族譜系有助于識別孟德爾遺傳模式，并確定其他家庭成員可能患病的風險。如表1所示，家族性心肌病的遺傳模式多種多樣，最常見的遺傳模式是常染色體顯性遺傳，也包括常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體（母系）遺傳。
表1 根據心肌病表型將可疑特定遺傳病因的遺傳模式示例進行分組
注：（X）表示心肌病與遺傳模式之間存在相關性；AD-常染色體顯性遺傳；AR-常染色體隱性遺傳
4、心肌病的流行病學與遺傳因素
心肌病在不同生命階段表現不一，遺傳變異在不同人群、種族、地區和國家的地域分布會影響評估患病率，主要心肌病的流行病學數據如表2所示，關于非擴張型左室心肌病（NDLVC）表型的流行病學的具體數據目前尚無，但此類患者以前可能已被納入擴張型心肌病（DCM）或致心律失常性右室心肌病（ARVC）的隊列中，可以從中大致推斷。
表2 成人和兒童中不同心肌病表型的關鍵流行病學指標
最近，一些以前被認為是繼發于外部因素的幾種形式的心肌病被證明具有遺傳因素，這引發了“第二打擊理論”，因此在進行家庭病史采集和基因檢測時應牢記遺傳病因。
☆ Titin基因截短變異（TTNtv）代表了酒精性心肌病的一種常見遺傳易感性（患者中出現率為13.5%的患者和2.9%的對照組），因為它們與那些飲酒超過推薦水平的DCM患者的左室射血分數更差相關。
☆ 心肌病相關基因中未被識別的罕見變異，特別是TTNtv（出現在7.5%的病例中），似乎與兒童和成人中的癌癥治療誘發的心肌病風險增加相關。
☆ 在15%的圍產期心肌病（PPCM）女性中發現了8個基因中罕見的截短變異，其中2/3是TTNtv（10%的患者和1.4%的參考人群）。此外，在DSP基因（占1%）、FLNC基因（占1%）和BAG3基因（占0.2%）中發現了其他截短變異。
☆ 在特定人群和HCM的左心室肥厚心臟篩查項目中，0.94%的男性和0.90%的女性患有Anderson-Fabry病。
☆ DCM、NDLVC和ARVC相關基因的致病變異已在8% ~ 22%的成人和兒童急性心肌炎中發現。與未發現橋粒蛋白基因變異的心肌炎患者相比，有急性心肌炎表現和橋粒蛋白基因變異的患者，其心肌炎復發和室性心律失常的發生率更高。
5、心肌病的遺傳機制
不同類型的心肌病目前與一些主要基因相關聯，這些基因列在表3中。心肌病的特點是遺傳和等位基因的多樣性，與心肌病相關的罕見致病性變異通常表現出不完全外顯以及表型多變，也就是說，并非所有攜帶致病變異的個體都表現出疾病。如圖3所示，對患有HCM的患者進行的全基因組關聯研究解釋了心肌病的不同遺傳機制：
1）心肌病可能是孟德爾遺傳的，由在一般人群中罕見且具有較大效應的遺傳變異引起。這些遺傳變異可能表現出完全外顯，即在家族中攜帶該變異的所有個體都表現出該疾病（panel A）；
2）然而，通常個別遺傳變異單獨來看不足以導致疾病表型，其效應會受到遺傳因素和非遺傳因素的影響。這些遺傳因素可能包括常見變異和中等效應的變異，其頻率和效應大小介于罕見和常見變異之間。這些遺傳因素不僅增加了疾病的外顯率，還影響了疾病的嚴重程度（panel B）；
3）有些患者的疾病具有更為復雜的病因（非孟德爾/多基因遺傳），需要多個非孟德爾遺傳因素和非遺傳因素的影響才能達到疾病的閾值。這些患者通常具有散發性表現或不太明顯的疾病家族聚集性（panel C）。
表3 與單基因非綜合征型心肌病相關的基因概述及其對不同心肌病表型的相對貢獻
MD：肌營養不良。
根據ClinGen基因驗證的結果：ooo：非常常見（>10%的檢測案例）；oo：常見（1–10%的檢測案例）；o：不太常見（<1%的檢測案例）；藍色圓圈：明確/強有力的證據；淺藍色圓圈：中等證據；白色圓圈：有限的，無關聯或反駁/爭議的證據；空白單元格：未分類；灰色圓圈：已描述（通常是罕見的、散發的病例），但尚未由ClinGen進行分類/評估。在具有更特異表型的亞組中，檢出率可能更高。例如，在患有DCM和傳導疾病的群體中，LMNA的檢出率可能更高。由于NDLVC是一種新的表型描述，尚未正式篩選出與此表型相關的基因。所顯示的值基于對相關心肌病的整理，在這些心肌病中，表型譜被認為包括NDLVC。
a 表示與綜合征表現相關的基因，可將心肌病作為一種特征，但心肌病預計不會作為綜合征的唯一或表現特征；
b ACTN2和PLN可以呈現混合的表型特征，可能不適合經典的心肌病描述；
c 表示與綜合征表現相關的基因，可將心肌病作為一種特征，其中心肌病可能是綜合征的唯一或表現特征。這些有時被稱為基因拷貝數，例如，GLA被確定為HCM的決定性因素，因為它會導致Anderson–Fabry病，而LVH符合HCM的診斷標準。
圖3 心肌病的遺傳機制
GWAS：全基因組關聯研究；MAF：次要等位基因頻率。
圖中家譜，男性用方形表示，女性用圓形表示，受累個體用黑色填充，表型不完全個體用灰色填充，未受累個體用白色填充。重點關注的遺傳變異存在時用“+”表示，不存在時用“-”表示。
6、心肌病的基因檢測
如表4所示，對于患有心肌病的個體來說，基因檢測有以下好處：
1）明確診斷；2）可能提供預后信息；3）可能指導治療；4）可能影響患者的生殖管理。另外其親屬也可以從中獲益。
表4 基因檢測在心肌病中的應用
總的來說，該指南多次強調基因檢測與遺傳咨詢對于心肌病的病因診斷、預后及治療具有重要價值，關于遺傳咨詢詳見下期。
參考文獻
Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et.al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J, 2023 Oct 1; 44(37): 3503-3626.
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