急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukaemia，ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤，也見于成人。ALL疾病風險分層和強化化療方案的發(fā)展極大地改善了患者的臨床結局，尤其是兒童患者（1-14歲）。然而，年齡偏大（≥40歲）和復發(fā)難治性急性ALL患者的預后仍然較差。目前新的免疫治療策略如單克隆抗體和嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等正在開發(fā)中。本文主要總結ALL的治療策略，這些方案在未來幾年有望改變ALL患者的治療選擇。
急性淋巴細胞白血病的一線治療通常包括持續(xù)2 - 3年的四個階段治療：誘導、鞏固、強化和長期維持（圖1）。此外，還應給予預防中樞神經系統(tǒng)的針對性治療。高危患者或持續(xù)MRD患者可選擇異體造血干細胞移植。這種強化治療策略可使兒童ALL的5年總生存期（overall survival, OS）達到90%，成人ALL預后較差，5年OS低于45%。通過借鑒兒科治療方案的經驗，已使年齡偏大的ALL患者（AYAs，50-60歲）的5年OS提高至50%及以上，在預后良好的亞組中可提高至70%~80%。然而，>60歲的患者預后仍然很差，5年OS小于20%。
圖1 急性淋巴細胞白血病的一線治療
注：*在ph+ ALL治療的每個階段給予酪氨酸激酶抑制劑。?鞘內化療包括單獨使用甲氨蝶呤或甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷和氫化可的松。?在鞏固后可選擇異體造血干細胞移植。
誘導化療
誘導化療的目的是消除疾病負擔，恢復正常造血，以達到完全緩解。ALL的標準誘導治療方案包括糖皮質激素、長春新堿、L -天冬酰胺酶和蒽環(huán)類藥物（圖1）。ALL治療的類固醇通常選擇強的松，在兒童中逐漸被地塞米松取代。一項針對強的松與地塞米松劑量比（7或更低）的前瞻性隨機試驗證實，地塞米松在中樞神經系統(tǒng)白血病和無事件生存（event-free survival，EFS）方面優(yōu)于強的松。然而，這一優(yōu)勢在大多數兒童中并沒有轉化為OS獲益。類固醇與許多短期和長期不良反應有關，如感染、心理和行為障礙、骨質疏松癥、骨壞死、肌病、內分泌和代謝功能障礙、心血管事件和白內障等。當患者服用高劑量類固醇時，發(fā)生不良反應的風險增加。相對于強的松，使用地塞米松的不良反應通常更為嚴重，且更常見。總的來說，考慮到高劑量地塞米松對OS無益且毒性增加，不推薦這種治療方案用于伴有B-ALL的AYAs。BCR-ABL1易位的ALL患者預后不良，酪氨酸激酶抑制劑可改善其臨床結局。
鞏固治療
ALL緩解后若不給予鞏固治療，絕大多數患者將于數周至數月內復發(fā)。鞏固是ALL治療的第二步，包括每2周進行幾個短的連續(xù)化療療程，通常使用阿糖胞苷、高劑量甲氨蝶呤（500 mg/m）、長春新堿、天冬酰胺酶、巰基嘌呤和糖皮質激素，持續(xù)12周。高劑量甲氨蝶呤會增加復發(fā)風險，需要使用葉酸進行解救，但應謹慎使用。藥物基因組學研究發(fā)現，體細胞獲得性病變能顯著增加或減少（取決于病變情況）白血病細胞中多聚谷氨酸甲氨蝶呤的累積。多聚谷氨酸甲氨蝶呤是甲氨蝶呤的活性代謝物，與抗白血病活性相關。
強化治療
鞏固之后是后期強化（再誘導治療），包含在誘導治療中使用的類似藥物。
維持治療
維持治療包括每日服用巰基嘌呤和每周服用甲氨蝶呤，加或不加長春新堿，以及每1-3個月服用一次糖皮質激素。誘導后維持治療2~3年，延長時間未見明顯獲益。巰基嘌呤是維持治療的標準治療方法。藥物基因組學在巰基嘌呤不良反應監(jiān)測中尤其重要。FDA已批準在巰基嘌呤的藥品說明書中增加在用藥前進行TPMT基因多態(tài)性檢測的建議。TPMT酶活性低的個體在接受6-MP治療時應減少用藥劑量或考慮更換其他藥物，以避免發(fā)生嚴重的造血系統(tǒng)毒性。
中樞神經系統(tǒng)預防和治療
常規(guī)中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的預防應與全身化療同時進行。目前的治療方案包含單獨使用甲氨蝶呤、或甲氨蝶呤與阿糖胞苷和氫化可的松聯(lián)合的鞘內強化化療。
異基因造血干細胞移植
對于一般狀況良好且有供體的高危患者而言，標準的鞏固治療仍是異體造血干細胞移植。隨著支持性護理、感染的預防和治療、化療毒性反應的降低等方面技術水平的提高，使得移植術后的非復發(fā)死亡率顯著降低。異體造血干細胞移植被推薦為ph+ ALL的一線鞏固方案，也適用于ph- 的成人ALL患者，以及誘導或鞏固治療后持續(xù)MRD的患者。對于取得二次完全緩解（complete remission, CR）、一般狀況良好的復發(fā)或難治性ALL患者（尤其是成人），通常推薦異基因造血干細胞移植，這類患者預后非常差。
ALL的新藥
在過去的十年中，已開發(fā)出多種新的ALL靶向治療方案（圖2）。
圖2 急性淋巴細胞白血病新的靶向治療
1）CD20
30-50%的B-ALL患者表達CD20。在成人ALL中，CD20與預后不良相關。在成人復發(fā)或難治性ALL患者中，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（Rituximab）的療效顯著。抗CD20單克隆抗體奧法木單抗（Ofatumumab）也顯示了類似結果。因此，抗CD20單克隆抗體有望納入CD20陽性B-ALL患者的一線治療。
2）CD22
90%的B-ALL患者表達CD22，其與抗體結合后快速內化，是免疫治療的理想靶點。依托珠單抗（Inotuzumab ozogamicin）是一種抗CD22單克隆抗體，已被FDA和EMA批準用于復發(fā)或難治性ALL成人患者的治療。依托珠單抗與較高的肝毒性發(fā)生率有關。其它的CD22抗體包含依帕珠單抗，moxetumomab pasudotox和combotox。
3）CD19
與CD22一樣，約90%的B-ALL患者表達CD19，并在與抗體結合后迅速內化，是另一個合適的治療靶點。博納吐單抗（Blinatumomab）是一種抗T細胞和CD19的雙特異性抗體，FDA和EMA已批準用于治療費城染色體陰性、CD19陽性、復發(fā)/難治性，或第1/2次CR后伴有持續(xù)性MRD的ALL成人患者，還被批準用于費城染色體陰性和CD19陽性，兩次治療后復發(fā)/難治，或異體造血干細胞移植后復發(fā)的1歲或以上的兒童ALL患者。博納吐單抗的不良反應包含發(fā)熱、發(fā)冷、中性粒細胞減少、貧血、低γ球蛋白血癥，細胞因子釋放綜合征和神經毒性。其它的CD19抗體有denintuzumab mafodotin。
4）CAR-T細胞治療
靶向CD19的CAR-T細胞免疫療法是一種有前景的B-ALL治療方法。EMA和FDA已批準CAR-T細胞治療在其它兩種療法或移植失敗后復發(fā)或難治性急性B-ALL患者（≤25歲）。然而，CD19 CAR-T細胞治療與嚴重的不良反應相關，包括細胞因子釋放綜合征和神經毒性，可能危及生命。
小結與展望
劑量密集化療的發(fā)展是兒科腫瘤學的重大成功，很大一部分患者可以實現持續(xù)完全緩解。相比之下，AYAs和成年人的預后較差。兒科強化化療方案的益處首先在AYAs中表現出來，然后是成人。然而，考慮到毒性和與治療相關的死亡率，有必要準確識別出該方案的獲益患者。針對60歲以上患者、復發(fā)或難治性ALL患者（所有年齡組）的治療仍具有挑戰(zhàn)，這類患者常規(guī)治療后CR率較低，OS較短。未來可能將單克隆抗體和CAR-T細胞療法納入一線治療以改善臨床結局。此外，還應著眼于降低低危兒童患者的治療強度，以減少不良反應。
NGS技術的發(fā)展使我們能更好地對患者進行風險分層，識別靶向治療的信號通路，從而有效地提供針對性治療。例如，針對ph+和ph-like ALL的酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療有助于增加其進入緩解期的機會。新策略的實施有望改善成人ALL患者的臨床結局。
參考文獻
Malard F, Mohty M. Acute lymphoblastic leukaemia. The Lancet, 2020, 395(10230): 1146-1162.
