背景介紹
本文旨在介紹擴張型心肌病遺傳基礎的臨床相關性、關鍵遺傳學概念、哪些患者和家庭可能從基因檢測中受益、如何解釋遺傳結果以及結果的臨床應用。
從單基因疾病到多基因疾病
疾病的遺傳性變異可能來自大效應的個別罕見變異，也可能來自小效應的普通變異，或是這些極端情況之間的中間變異。變異可單獨或聯合作用，具有遺傳成分的疾病可能具有多種結構，包括單基因、多基因、寡基因和多因素（圖1）。擴張型心肌病具有遺傳異質性，并不像孟德爾模型中那樣完全歸因于大效應的個體DNA變異，許多對疾病風險影響較小的變異也會導致可見表型的發生，遺傳或環境修飾也越來越受到重視，因此，許多病例最好用更復雜的遺傳因素來理解。
單基因擴張型心肌病的遺傳
有60多個與擴張型心肌病相關的基因可能涵蓋在基因檢測panel中，并非所有基因位點都活躍在統計數據上。在一些候選基因的研究中并沒有足夠的對照人群，這些候選基因在更大的病例對照研究中未顯示與疾病相關。隨著對擴張型心肌病相關基因的評估繼續進行，預計許多基因可能與擴張型心肌病無關聯。與擴張型心肌病相關的基因包含多種生物學途徑，包括肌節成分、細胞骨架、橋粒蛋白以及線粒體蛋白等（圖2）。這比其他心肌病（如肥厚型心肌病）更具異質性，這說明DCM可能是多種過程共同作用導致的。除了基因座異質性外，還有明顯的等位基因異質性，同一基因的不同變異會導致相似的表型，同一基因的不同變異也會產生不同的表型（例如，MYH7中具有不同分子效應的不同變異會導致肥厚型心肌病和擴張型心肌病）。
驗證性vs預測性基因檢測
目前，對擴張型心肌病的患者進行基因檢測被稱為確認性或診斷性檢測，檢測結果可指導患者的疾病管理或用于指導家庭成員進行位點驗證。預測性基因檢測是對無癥狀患者進行的基因檢測，以預測未來的疾病風險。然而，單一的單基因變異并不足以表明疾病的發展，在實踐中，基因檢測還是在檢測出可以解釋DCM患者臨床表型的致病或可能致病變異的家系中最為有用。基因檢測可識別不攜帶變異的家庭成員，對于攜帶變異但尚未有臨床表型的親屬，預測值尚不明確。這些人有患病風險，仍需監測，鑒于目前對疾病外顯率有限的了解，不可能精確量化顯性疾病的病情發展。
檢測對患者及其家庭的好處
在存在雙重病理學的疾病中，如結節病，基因診斷可減少不必要的活檢。在擴張型心肌病中，只有少數基因的致病性變異會改變治療方法。最值得注意的是LMNA（層粘連蛋白），其變異與高傳導性疾病、房性和室性心律失常以及心源性猝死率相關。這可能會降低一級預防方法可植入心律轉復除顫器（ICD）的閾值，并鼓勵加強心律監測。
在進行基因檢測之前，向家庭成員提供適當的咨詢非常重要，特別是關于外顯率和表現度的咨詢，這意味著，即使他們攜帶致病性變異，他們也可能永遠不會出現該表型，或是表型的嚴重程度可能會有所不同。未受影響的攜帶者應接受有關早期擴張型心肌病癥狀和體征的咨詢，心臟病學（ESC）指南或美國心臟協會指南規定每3-5年進行一次檢查。
向哪些擴張型心肌病患者推薦基因檢測？
美國醫學遺傳學和基因組學學院（ACMG）建議在兩種情況下對心肌病患者進行基因檢測：（i）對確診的受影響個體進行基因檢測，在一個家系中，應為最明顯受影響的家系成員（ii）對高危家系成員進行致病性和可能致病性變異的家系驗證。
在非家族性擴張型心肌病中應大力考慮基因檢測，因為10–25%可能具有致病性變異，在“獲得性”擴張型心肌病（如接觸酒精或懷孕）中應考慮基因檢測，因為已證明這些條件與“非獲得性”擴張型心肌病具有相似的遺傳基礎。相反，對于具有已證實的有遺傳基礎的患者，應考慮其他“后天”誘因，如自身免疫、酒精和化療（圖3）。
在基因檢測前，如何向患者提供咨詢？
遺傳咨詢將包括詳細的病史和家族史（Side Box 1）、討論基因檢測方案、進行基因檢測時的知情同意、結果解釋以及提供社會心理上的支持。討論的關鍵概念包括基因檢測的局限性，陰性結果的可能性，臨床意義未明變異的定義，在這些情況下，并不意味著他們的疾病沒有遺傳病因，而不是已知的與擴張型心肌病有關。重要的是要強調，隨著其他基因被發現或報道，結果可能會隨著時間的推移而改變，檢測也可能需要重復。還應強調的是，基因檢測并不總是會改變患者的治療方式，在家系篩查時，其他家系成員會從中受益。患者還應意識到，他們的權利在不同的地理區域可能有所不同。
參考文獻
Upasana Tayal, James S. Ware, Neal K. Lakdawala, Stephane Heymans, Sanjay K. Prasad. Understanding the genetics of adult-onset dilated cardiomyopathy: what a clinician needs to know. European Heart Journal, 2021; 42: 2384-2396.
