近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上發表了一篇名為《Prevalence and Phenotypic Burden of Monogenic Arrhythmias Using Integration of Electronic Health Records With Genetics》的文章，該文針對做過心臟導管的個體進行心律失常相關基因檢測，發現心律失常相關基因上的致病/可能致病變異（P/LP）相對常見（1:108），尤其是LMNA。而攜帶肥厚型心肌病（HCM）相關P/LP變異的個體與不攜帶變異的個體相比，臨床預后存在顯著差異，而攜帶其他致心律失常性右室疾病相關P/LP變異的個體則僅表現為心電圖差異。因此，可以考慮在更年輕的人群中進行心律失常相關基因檢測，因為心律失常可能更早發生，也是大部分年輕人發生猝死的原因。
研究背景：
遺傳性原發性?律失常綜合征和致?律失常性?肌病可導致其他健康個體的?臟驟停，但這些疾病的表型負荷在表型正常的??管?群中尚不明確。
研究方法：
該文對來自CATHGEN注冊研究（做過心臟導管的個體）的8574個個體進行全外顯子組測序（Whole exome sequencing，WES）。根據美國醫學遺傳學和基因組學學會（ACMG）和分子病理學協會（AMP）的標準，鑒定了55個與心律失常相關的基因（與8種疾病相關）變異并評估其致病性。根據心律失常表型對攜帶致病性/可能致病性（P/LP）變異的個體進行分組，并根據年齡、性別和遺傳起源將其與非攜帶者對照進行1:5的匹配。通過深入的電子健康記錄審查對長期表型數據進行注釋。
圖1.確定參與研究的個體和變異患病率的概述
注：陰影框表示被比較的群體特征和生存分析。MCVD：單基因心血管疾病；P/LP：致病/可能致病；QC：質量控制；VUS：臨床意義未明變異；WES：全外顯子組測序。
圖2.CATHGEN中心律失常相關基因致病/可能致病變異的分布（做過心臟導管的個體）
注：條形圖顯示心律失常相關基因的致病/可能致病變異的數量，按相關的心律失常進行分組。ARVC：心律失常性右室心肌病；BrS：Brugada綜合癥；HCM：肥厚型心肌病；LQTS：長QT綜合征。
研究結果：
在79個個體中發現了與5種心律失常相關疾病（致心律失常性右心室心肌病、Brugada綜合征、肥厚型心肌病、LMNA相關心肌病和長QT綜合征）的12個基因的58個P/LP變異。這些P/LP變異在心血管研究隊列中的外顯率分別為33%、0%、28%、83%和4%。與非攜帶者相比，與心律失常相關的P/LP變異攜帶者在心電圖、影像學和臨床表型上有顯著差異，但在生存率上無差異。FLNC、MYBPC3和MYH7中新型截短變異的攜帶者也出現了相關的心律失常性心肌病表型。具體詳情，請見圖1、2以及表1、2、3、4。
表1.CATHGEN研究的心律失常相關基因變異攜帶者的基本信息
表2.肥厚型心肌病相關致病/可能致病變異攜帶者的表型
表3.與LMNA有關的心肌病相關的致病/可能致病變異攜帶者的表型
表4.與心律失常疾病相關的基因
注：Inherited primary arrhythmia syndromes：遺傳性原發性心律失常綜合征；Brugada syndrome：Brugada綜合征；Catecholaminergic polymorphic ventricular Tachycardia：兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速；Familial atrial fibrillation：家族性心房顫動；Long QT syndrome：長QT綜合征；Short QT syndrome：短QT綜合征；Arrhythmogenic cardiomyopathies：致心律失常性心肌病；Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy：致心律失常性右室心肌病；Hypertrophic cardiomyopathy：肥厚型心肌病；Other arrhythmogenic cardiomyopathies：其他致心律失常性心肌病。
結論：
在心血管研究隊列中，心律失常相關基因的P/LP變異是相對常見的（1:108），并且在LMNA中最顯著。肥厚型心肌病相關的P/LP變異攜帶者與非攜帶者相比，在臨床結果上有顯著差異，而與其他心律失常相關的P/LP變異攜帶者僅在心電圖上存在差異。
圖3.不同患者人群中遺傳性心臟病基因檢測的圖表示，不同患者人群中遺傳性心臟病基因檢測的復雜性
注：CV：心血管疾病；SCA：心臟驟停。
編輯評論：
確定先證者的致病變異對患者及其家屬的診斷、健康管理和預后都具有重要臨床意義（見圖3）。雖然基因檢測可以提高患者臨床診斷以外的遺傳性心臟病的診斷率，但基因檢測的概率性導致的不確定性可能存在一些弊端。
參考文獻：
[1] Nafissi N A, Abdulrahim J W, Kwee L C, et al. Prevalence and phenotypic burden of monogenic arrhythmias using integration of electronic health records with genetics[J]. Circulation: Genomic and Precision Medicine, 2022, 15(5): e003675.
[2] Julia C. Isbister , MBBS; Hariharan Raju. Genetic Testing for Inherited Heart Disease in the Era of Next-Generation Sequencing: Now, Next, and Beyond. Circ Genom Precis Med. 2022 Oct;15(5):e003925.
往期回顧：
《重新審視運動場的風險：職業足球運動員心臟驟停和猝死異常事件的報告》
《2022年ACC/AHA主動脈疾病診斷和管理指南——遺傳性主動脈疾病患者的妊娠咨詢與管理建議》
