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近期，在《Genetics in Medicine》期刊上發(fā)表了題為“PPA2-associated sudden cardiac death: extending the clinical and allelic spectrum in 20 new families”的研究文章。報(bào)道了來(lái)自20個(gè)家族的34名之前未報(bào)道的個(gè)體（除1名受累個(gè)體外），并在之前公布的10個(gè)家族中添加了12個(gè)新的PPA2致病性變異。對(duì)所有九種新的錯(cuò)義變異和兩種先前報(bào)道的錯(cuò)義變異在大腸桿菌中進(jìn)行了功能分析。同時(shí)擴(kuò)大了臨床表現(xiàn)的范圍，包括伴腦畸形的胎兒心肌病以及受累成年個(gè)體中出現(xiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)癥狀。最后，強(qiáng)調(diào)飲酒和病毒性疾病作為心臟驟停誘因的作用。

PPA2是一種位于線粒體的焦磷酸酶，可將許多核苷酸依賴(lài)性反應(yīng)產(chǎn)生的無(wú)機(jī)焦磷酸鹽（PPi）水解為兩個(gè)正磷酸鹽分子。編碼線粒體無(wú)機(jī)焦磷酸酶2蛋白的PPA2雙等位基因亞型變異，最近在患有心臟性猝死的個(gè)體中被發(fā)現(xiàn)，偶爾由飲酒或病毒感染引起。

綜合34名個(gè)體的臨床和分子數(shù)據(jù)，其中包括5個(gè)先前報(bào)道的PPA2變異和12個(gè)新變異，其中11個(gè)具有功能特征。主要涉及基因檢測(cè)、PPA2變異的計(jì)算機(jī)模擬分析、PPA2變異的功能分析和呼吸鏈酶活性等。

研究人員報(bào)道了來(lái)自20個(gè)家族的34名之前未報(bào)道的個(gè)體（見(jiàn)圖1），其中至少有1名個(gè)體受到快速進(jìn)展性心力衰竭或不明原因猝死的影響，并攜帶雙等位基因PPA2變異。在該隊(duì)列的34名個(gè)體中，只有6名存活，28名已經(jīng)死亡。在這28名心臟性猝死個(gè)體中，23名在2歲之前死亡，5名在14至16歲之間死亡。在這28名中，15名死于心臟驟停，13名死于急性心力衰竭。1名產(chǎn)前診斷為心肌病。4名青少年在心臟驟停前飲酒。在2/6存活個(gè)體中觀察到進(jìn)行性神經(jīng)癥狀。對(duì)于11個(gè)變異，與野生型PPA2酶活性相比，重組PPA2酶活性顯著降低且對(duì)溫度敏感。

圖1. 家系結(jié)構(gòu)

注：20個(gè)具有雙等位基因PPA2變異的家族。變異以紅色文本標(biāo)記。死亡年齡（或當(dāng)前年齡）列在基因型下。d天，m個(gè)月，pn產(chǎn)前診斷，NT未檢測(cè)。符號(hào)：三角形（流產(chǎn)），菱形（性別不詳）。

這項(xiàng)研究拓寬了與PPA2功能障礙相關(guān)的臨床和突變譜。心力衰竭和心臟驟停發(fā)生在不同年齡段，具有家族間和家族內(nèi)表型變異性，表現(xiàn)可能包括進(jìn)行性神經(jīng)疾病。飲酒會(huì)引發(fā)心臟驟停，應(yīng)嚴(yán)格避免。