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近期，在《J Atheroscler thromb》上發表了題為“How Can We Identify Very High-Risk Heterozygous Familial Hypercholesterolemia ？”的文章，綜述了評估雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者未來發生心血管事件風險的臨床方法。

雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）是一種遺傳性疾病，主要表現為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，增加早發動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險。然而，盡管HeFH有導致動脈粥樣硬化的脂質特征，但HeFH的心血管風險因人而異。因此，根據HeFH患者表型特征的多樣性，需要更好的風險分層，以優化其治療管理。這篇綜述總結了三種可能的方法，包括：（1）家族性高膽固醇血癥（FH）相關風險評分的定義；（2）遺傳分析；（3）生物標志物。國際動脈粥樣硬化學會（IAS）最近提出了嚴重型FH的定義，根據其臨床特征來識別非常高危的FH患者。此外，已發表的研究顯示FH相關的遺傳表型與ASCVD的關聯，這表明遺傳分析具有評估個體心血管風險的潛力。同時，反映疾病活動性的生物標志物被認為可以預測HeFH患者中動脈粥樣硬化的形成和ASCVD的發生。合并這些風險分層，有望為HeFH患者提供更好的降脂治療，最終可以改善心血管結局。

已發表的HeFH研究報告了與ASCVD相關的臨床風險因素。通過納入這些證據，IAS最近提出了嚴重型FH（Severe FH）的定義。該定義包括基于HeFH患者臨床狀態的三種不同方法（見圖1）。如圖1所示，在沒有ASCVD病史的HeFH患者中，嚴重型FH是根據未經治療的LDL-C水平和嚴重型FH相關危險因素的數量來定義的。如果HeFH患者在CT成像上有亞臨床冠狀動脈粥樣硬化特征，其冠狀動脈鈣化程度或冠狀動脈狹窄特征可指導診斷嚴重型FH。已經有ASCVD病史的HeFH患者也被定義為嚴重型FH。ASCVD包括心肌梗死、心絞痛、冠狀動脈血運重建、非栓塞性缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作和間歇性跛行。

圖1. 國際動脈粥樣硬化學會（IAS）聲明的嚴重型FH的三種定義

注：ASCVD=動脈粥樣硬化性心血管疾病，BMI=體重指數，CAD=冠狀動脈疾病，CT=計算機斷層掃描，FH=家族性高膽固醇血癥，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，IAS=國際動脈粥樣硬化學會，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，Lp（a）=脂蛋白a。

一項日本針對380名HeFH患者的研究顯示，在7.4年的觀察期內，嚴重型FH與發生ASCVD的可能性增加7.76倍相關（見圖2）。嚴重型FH的標準是一種臨床適用的工具，可以在一級預防環境中發現未來ASCVD風險顯著升高的HeFH患者。

圖2. 嚴重型FH患者的首次和后續ASCVD風險

注：CI=置信區間，FH=家族性高膽固醇血癥，HR=風險比。

評估HeFH患者的致病基因突變是了解導致其脂質代謝異常的機制的重要途徑。鑒于基因突變引起的LDL-C水平升高被認為是促進HeFH動脈粥樣硬化的驅動因素，因此遺傳風險評估有望成為評估FH相關ASCVD風險的另一個重要方法（見圖3和圖4）。

圖3. 攜帶LDLR和PCSK9基因變異的HeFH患者的心血管結局

注：LDLR=低密度脂蛋白受體，PCSK9=前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9。

圖4. 主要心血管事件（MACE）的發生率與性別和LDLR/PCSK9基因變異有關

HeFH相關生物標志物，主要包括Lp(a)、高密度脂蛋白（HDL）、c反應蛋白（CRP）、PCSK9（見圖5）。

圖5. HeFH心血管風險分層的未來展望

注：APOB=載脂蛋白B，ASCVD=動脈粥樣硬化性心血管疾病，CRP=c-反應蛋白，HDL=高密度脂蛋白，LDL-c=低密度脂蛋白膽固醇，LDLR=低密度脂蛋白受體，Lp（a）=脂蛋白a，PCSK9=前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9。

高水平的LDL-C及其積累被認為會增加HeFH患者的心血管風險。考慮到其早發ASCVD風險升高，對HeFH患者未來心血管風險的適當評估對于適當強度的降脂治療具有重要的臨床意義。該綜述介紹了評估HeFH患者未來心血管事件風險的臨床方法。結合上述方法，有望發現需要加強脂質管理的非常高危的HeFH患者（圖5）。最近，歐洲動脈粥樣硬化學會家族性高膽固醇血癥研究協作組報道了一項橫斷面研究，分析了61612名FH患者。這項大規模的研究將為未來HeFH的風險分層提供更多的證據。根據危險分層工具進行臨床管理是否可以改善HeFH患者的心血管結局，還需要進一步的研究。

如果只依賴于臨床表現和膽固醇水平來診斷FH，容易發生漏診。大多數FH患者要到中年或首次發生心血管事件后才能確診，錯過了寶貴的早期治療機會。而基因檢測是FH診斷的金標準，也是FH相關危險評分的重要部分（如圖5）。

2020年12月18日，中國心血管健康聯盟與北京安智因生物技術有限公司共同發布了中國“FH萬人篩查行動計劃”。該計劃擬通過與全國具有FH患者診療和管理經驗的醫院合作，1年內收集10,000例疑似和確診FH病例進行基因檢測和臨床分析。通過整合FH患者的臨床信息、病程演變記錄和臨床隨訪信息，以及FH基因檢測數據，建立中國FH基因型-表型數據庫。在此基礎上，建立FH基因診斷、危險分層、預后評估和靶向治療指導體系，開發FH基因檢測自動化數據分析和報告系統。同時，在多中心合作基礎上，建立“家族性高膽固醇血癥精準診療合作示范基地”，進一步推進FH基因篩查的示范應用與臨床轉化。