近期，《American Journal of Kidney Diseases》上發表了題為“Pathogenic Variants in the Genes Affected in Alport Syndrome (COL4A3-COL4A5) and Their Association With Other Kidney Conditions: A Review”的綜述，通過大規模平行測序表明，高達30%的局灶性節段性腎小球硬化（FSGS）患者、10%的不明原因腎衰竭患者和20%的家族性IgA腎小球腎炎患者攜帶Alport綜合征相關致病基因（COL4A3-COL4A5）。對于FSGS、不明原因腎衰竭或家族性IgA腎小球腎炎的患者，應懷疑攜帶COL4A3-COL4A5基因變異，特別是存在持續性血尿和有血尿或腎衰竭家族史的患者。 Alport綜合征 Alport綜合征（OMIM 303630，120070，120131）是一種遺傳性腎臟疾病，其特征是血尿、進行性腎衰竭、聽力損失和眼部異常，是繼常染色體顯性遺傳的多囊腎病之后，遺傳性腎衰竭的第二大常見原因，發病率高達1/5000。 85%的Alport綜合征是X連鎖遺傳的，由COL4A5致病變異導致；其余15%是由COL4A3或COL4A4基因中的兩種變異導致，屬于常染色體隱性遺傳。90%攜帶COL4A5變異的男性在40歲時出現腎衰竭，需要替代治療；15-30%攜帶COL4A5變異的女性在60歲時出現腎衰竭。大多數為常染色體隱性遺傳的Alport綜合征患者，一般在第二個十年末發展為腎衰竭。 攜帶COL4A3或COL4A4雜合變異的個體是隱性Alport綜合征的攜帶者，有時被稱為薄基底膜腎病（TBMN）或常染色體顯性Alport綜合征。雜合攜帶者的血尿、蛋白尿、血壓和腎功能通常處于正常水平，沒有聽力損失或眼睛缺陷，但約10%的個體在60歲時可能會發展為腎衰竭。 局灶性節段性腎小球硬化（FSGS） 局灶性節段性腎小球硬化（FSGS）在組織學上表現為系膜硬化，臨床上表現為蛋白尿和進行性腎衰竭，通常對類固醇和烷化劑治療無效，也腎移植中也不會復發。 Alport綜合征和薄基底膜腎病也常被組織學診斷為FSGS。COL4A3-COL4A5變異存在于22-38%的家族性FSGS患者和5-10%的散發性患者中（見表1）。COL4A3-COL4A5基因變異在患有FSGS的兒童和成人中同樣常見。對于具有聽力損失、晶狀體圓錐或斑點視網膜病、或片狀腎小球基底膜（GBM）的患者，檢出1個COL4A5變異、或者2個COL4A3或COL4A4變異的概率較大，但綜合征異常不會增加雜合COL4A3或COL4A4變異的檢出率。 表1. Alport綜合征基因（COL4A5、COL4A3、COL4A4）變異在家族性和散發性疾病中所占比例 臨床特性 家族性 散發性 局灶性節段性腎小球硬化 10-38% 3% 不明原因的終末期腎衰竭 10% 10% IgA腎小球腎炎 10-20% <<10% 年齡<50歲的囊性腎病 （非多囊腎病） <10% <10% 終末期腎衰竭 COL4A5、COL4A3、COL4A4基因的致病性變異可能在約10%的腎衰竭患者中發現，而這些患者此前病因尚不明確。在腎衰竭患者中，COL4A5基因變異比COL4A3和COL4A4基因變異更常見。大多數具有COL4A5致病性變異的男性，以及具有兩個COL4A3或COL4A4變異的個體，在發展為腎衰竭之前，通常根據臨床特征就可以確診。 COL4A5基因的致病性變異很可能是導致蛋白尿、FSGS和腎衰竭的原因。蛋白尿、FSGS和腎衰竭，發生在幾乎所有攜帶半合子COL4A5變異的男性患者中，但只在部分攜帶雜合COL4A5變異的女性患者中有發現。此外，攜帶COL4A5變異的男性通常比女性更早出現蛋白尿。 IgA腎小球腎炎 患有IgA腎小球腎炎和伴有薄基底膜腎病或X連鎖遺傳的Alport綜合征的個體并不少見。高達20%的IgA腎小球腎炎家系具有致病性COL4A3或COL4A4變異，或較少見的COL4A5變異。 有趣的是，通常只有一名攜帶COL4A3或COL4A4雜合變異的家庭成員被確診為IgA腎小球腎炎，這類患者可能是因為他們因蛋白尿或腎損害接受了腎活檢而被診斷出來。而其他家庭成員則表現為持續性血尿、蛋白水平和腎功能正常等非IgA腎小球腎炎特征。 目前尚不清楚IgA腎小球腎炎與COL4A3-COL4A5變異的關系。攜帶COL4A3或COL4A4雜合變異易患IgA腎小球腎炎的論點是：相應變薄的GBM可促進IgA分子從腎小球毛細血管中流出，并隨后在易感個體的系膜中沉積（見圖1）。 圖1. COL4A3/COL4A4基因變異與IgA腎小球腎炎之間的關系的潛在機制 囊性腎病 由PKD1和PKD2致病性變異引起的常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）是囊性腎病的最常見原因。而部分發生在年輕人中的囊腫，可能是由COL4A4或COL4A5致病性變異導致。因此，對于無多囊腎家族史的囊性腎病患者，應懷疑攜帶COL4A4和COL4A5致病性變異，主要表現為50歲前首次發現囊腫，囊腫數量少，增大緩慢，腎體積正常，肝臟不受影響。 進行COL4A3-COL4A5基因檢測的臨床意義 （1）對于患有FSGS、不明原因腎衰竭、家族性IgA腎小球腎炎或非ADPKD引起的囊性腎病的個體，如果被證明攜帶COL4A3-COL4A5致病性變異，應根據“Alport綜合征和薄基底膜腎病診斷和治療專家指南”進行治療。 （2）應監測攜帶COL4A3-COL4A5基因變異的個體是否出現蛋白尿、高血壓和腎損害，而攜帶1個COL4A5變異或2個COL4A3或COL4A4變異的個體應檢查聽力損失和影響視力的視網膜并發癥。 （3）由于COL4A5變異而患有X連鎖遺傳的Alport綜合征的男性，以及由于COL4A5變異并伴有蛋白尿、高血壓或腎損害的女性，應使用腎素-血管緊張素-醛固酮阻斷治療，以延緩腎衰竭。由于COL4A3或COL4A4的兩種變異以反式形式存在而導致常染色體隱性Alport綜合征的個體應從診斷時開始接受治療。攜帶COL4A3或COL4A4雜合變異的個體應在出現蛋白尿、高血壓或腎損害時開始治療。 （4）受影響個體的高危家庭成員也應篩查COL4A3-COL4A5基因上的致病性變異。建議攜帶1個COL4A5變異、2個COL4A3或COL4A4變異、或1個COL4A3或COL4A4雜合變異的男性和女性患者的直系親屬應進行基因檢測。 結論 許多可能攜帶COL4A3-COL4A5致病性變異的個體尚未被診斷，FSGS、不明原因腎衰竭、家族性IgA腎小球腎炎以及疑似的囊性腎病患者中，這些基因變異的證明擴大了COL4A3-COL4A5相關疾病譜。無論臨床表現如何，檢出COL4A3-COL4A5變異意味著受影響個體應根據“Alport綜合征和薄基底膜腎病診斷和治療的專家指南”進行治療，高危家庭成員也應予以鑒別和治療。 參考文獻 Savige J, Harraka P. Pathogenic Variants in the Genes Affected in Alport Syndrome (COL4A3-COL4A5) and Their Association With Other Kidney Conditions: A Review. Am J Kidney Dis. 2021 Jul 7; S0272-6386(21)00711-3. 腎病相關內容的往期回顧：
