近期，美國醫學遺傳學和基因組學學會（ACMG）在《Genetics in Medicine》上發表了名為《Management of individuals with germline pathogenic/ likely pathogenic variants in CHEK2: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)》的文章，該文針對攜帶 CHEK2 胚系致病/可能致病（P/LP）變異的個體給出了具體的臨床管理建議，為 CHEK2 雜合子攜帶者提供早期癌癥檢測和預防方面的指導。
研究目的及方法
CHEK2 基因最初于1998年被鑒定為細胞周期調節中的關鍵效應激酶，尤其是通過ATM-CHK2-p53 DNA損傷反應途徑來發揮作用。目前已發表了多項關于 CHEK2 胚系變異與癌癥易感性相關性的研究，這些研究覆蓋了從單個病例報告到大型病例對照分析的范圍。盡管 CHEK2 致病變異可以顯著增加癌癥易感性，但針對 CHEK2 雜合子攜帶者的臨床管理方案還相對較少。因此，ACMG專家小組根據PubMed上經過同行評審的文章，制定了針對 CHEK2 雜合子攜帶者的臨床管理建議。
研究結果
CHEK2 被認為是中等外顯基因，但癌癥風險可被視為連續變量，受到家族史和其他因素的影響。因此，對于 CHEK2 雜合子攜帶者的早期癌癥檢測和預防，應該根據個體的個性化風險評估來進行指導。通過個性化風險評估，可以使 CHEK2 雜合子攜帶者的終生乳腺癌風險降低至一般人群的相似水平，或者將其終生風險升級至根據國家特定指南對 CHEK2 雜合子攜帶者進行高風險乳腺監測的水平。降低風險的乳房切除術應以個性化風險評估和共享決策為指導。結直腸癌和前列腺癌的監測應基于家族史的評估。對于發展為癌癥的 CHEK2 雜合子攜帶者，目前不推薦特定的靶向藥物治療。
CHEK2基因相關的癌癥
針對與 CHEK2 基因相關的癌癥（見表1），專家建議使用風險評估模型（如CanRisk）來計算個人的致癌風險并生成個性化的風險評估值，然后結合特定國家的乳腺癌篩查指南，根據個性化風險評估制定監測方案。
對于具有截短變異的 CHEK2 雜合子攜帶者，ACMG建議如下：
l 乳腺癌監測時，個性化風險評估至關重要，至少要考慮家族史的評估，最好使用CanRisk等模型；
l 對于患有乳腺癌的女性，常規情況下不應提供對側RRM（降低風險的乳房切除術），但可以考慮基于個性化風險評估；
l 對于既往未診斷為乳腺癌的女性，常規情況下不應定期提供雙側RRM，但可考慮使用CanRisk和共享醫療決策等模型進行個性化風險評估；
l 結直腸癌和前列腺癌監控應基于個性化風險評估，包括家族史和其他危險因素；
l 開展癌癥可改變危險因素的教育。
對于具有錯義變異的 CHEK2 雜合子攜帶者，ACMG建議如下：
l 一般來說，與 CHEK2 截短變異相比，錯義變異的致病風險和外顯率較低，單獨來看并不具有臨床可行性（p.Arg117Gly除外）；
l 乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌的監測不應基于 CHEK2 的狀態，而應基于個性化風險評估，包括家族史等風險因素，并鼓勵使用共享決策；
l 開展癌癥可改變危險因素的教育。
結論
本臨床實踐指南是根據專家意見和文獻確認的方法給出的。有強有力的證據支持 CHEK2 截短變異與乳腺癌的中等風險相關，也有證據支持 CHEK2 截短變異與前列腺癌的中等風險和結直腸癌的低-中等風險相關。然而，癌癥風險還受到其他因素的影響，包括家族史、非 CHEK2 基因背景以及生活方式。為了提供更合適的醫療管理方案，需要針對適當的癌癥風險提供個性化而不是籠統的建議。鑒于目前存在許多不確定因素，建議罹患 CHEK2 相關癌癥的高危人群以及需要為患者提供護理的醫療專業人員參與到長期研究并提供隨訪數據，這樣有助于獲取前瞻性癌癥風險數據并評估預防癌癥措施的有效性。
參考文獻
往期回顧
