針對胃腸道腫瘤驅動基因的分子靶向治療已成為晚期腫瘤治療不可或缺的組成部分，伴隨而來的是，臨床對篩選獲益人群的分子標志物檢測的需求日益增長。例如，RAS和BRAF檢測是預測轉移性結直腸癌患者能否從EGFR TKI靶向治療中獲益的分子標志物。目前，多項針對胃腸道腫瘤靶向治療的臨床試驗正在進行，包括胰腺癌的聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶（PARP）抑制劑、結腸癌的BRAF抑制劑，以及膽道癌的異檸檬酸脫氫酶（IDH）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑。繼上一期的MSI-H、PD-1/PD-L1與HER2之后，本文總結了胃腸道腫瘤靶向治療的其他5種分子標志物，包括BRAF、NTRK、PARP、IDH和FGFR-2。
BRAF是Raf激酶家族的一員，通過MAPK信號通路調節細胞增殖。突變型BRAF參與許多腫瘤的發病機制，也見于良性疾病中。5%~15%的結直腸癌患者攜帶BRAF突變，通常與女性和右側結腸癌有關。BRAF V600E占BRAF激活突變的95％，并與預后不良相關。相關研究已充分證實，具有RAS突變的腫瘤患者（包括NRAS和KRAS非外顯子2突變、BRAF突變和右側結腸腫瘤）不能從EGFR抑制中獲益。
由于EGFR的適應性耐藥，BRAF抑制劑單藥以及BRAF和MEK抑制劑聯合用于黑色素瘤治療的嘗試均未成功。然而，BEACON試驗（一項Ⅲ期臨床試驗），納入665名攜帶BRAF V600E突變的轉移性CRC患者，這些患者在此前的一線或二線治療后出現進展，研究發現，與化療+西妥昔單抗（cetuximab）對照組相比，康奈非尼(encorafenib)+比美替尼（binimetinib）+西妥昔單抗（cetuximab）三聯治療組中位OS獲益（5.4個月 vs.9.0個月），ORR值為26% vs 2%。康奈非尼(encorafenib)+比美替尼（binimetinib）雙聯治療組的中位OS為8.4個月。繼續隨訪6個月后，三聯治療組和雙聯治療組患者的中位OS均為9.3個月，ORR值相似分別為27%和20%；而對照組的中位OS為5.9個月，ORR為2%。三聯治療組、雙聯治療組和對照組中，≥3級不良事件率（AEs）分別為58%、50%和61%。雙聯治療組的AE較少，AE≥3級的患者不超過6％。2020年4月8日，美國FDA批準康奈非尼和西妥昔單抗聯合用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，這些患者已經接受過一種或兩種前期療法。針對三聯療法一線治療的II期臨床試驗正在進行（ANCHOR-CRC，NCT03693170），該試驗曾用于未經治療的BRAF V600E突變型mCRC患者。
與肝外膽管癌（cholangiocarcinoma, CCA)或膽囊癌相比，BRAF突變在肝內膽管癌（iCCA）中最常見。1％~22％的腫瘤患者攜帶BRAF突變，但由于采用IHC而非PCR檢測方法，該突變率可能被低估。BRAF抑制劑威羅非尼（vemurafenib）的療效在包括CCA在內的多個癌種中被評估，其響應率為12% (1/8的PR)。ROAR研究是一項包含9個隊列的籃子試驗（basket trial），納入178名攜帶BRAF V600E突變的罕見腫瘤患者，給予達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯合用藥。膽道癌隊列包括35例患者，其中80％已接受過兩次及以上的治療。ASCO 2019 GI研討會公布的初步結果顯示，響應率為42%，中位OS為11.7個月。該試驗和其他前瞻性試驗的更多數據將陸續公布（NCT01713972，NCT01902173）。
神經營養原肌球蛋白受體激酶是一個蛋白家族，包括TRKA（由NTRK1編碼），TRKB（由NTRK2編碼）和TRKC（由NTRK3編碼），由細胞外配體結合結構域、跨膜區和細胞內激酶結構域組成。這些酪氨酸激酶在神經發育中是不可或缺的。正常情況下，配體結合激活激酶域，進而導致下游信號的激活，包括Ras-Raf-MAPK、PI3K-Akt-mTOR和PLCc-PKC。NTRK基因的染色體重排導致的基因融合見于1%的多種類型的實體腫瘤。由此產生的TRK融合蛋白會導致細胞轉化、生長和增殖。
基于LOXO-TRK-14001，NAVIGATE和SCOUT三項單臂試驗的結果，FDA批準拉羅替尼（larotrectinib）用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉移性實體瘤患者。研究納入55名患者，年齡介于4個月至76歲，71%的患者在1年后持續緩解，55%的患者存活無進展（PFS）。研究中的2例CCA患者，1例反應良好，另1例進展。本研究還包括4例結腸癌和1例胰腺癌，在治療期間，所有患者的腫瘤大小都有超過30%的實質性變化。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一個由18個成員組成的酶家族，在維持基因組穩定性中起著不可或缺的作用。PARP-1和PARP-2與DNA損傷修復（DNA damage repair, DDR）密切相關，且在結構上相似。基因組不穩定性普遍存在于人類腫瘤中，然而，DNA雙鏈斷裂是其中最嚴重的DNA損傷類型。機體通過非同源末端連接（non-homologous end-joining, NHEJ）和同源重組修復（homologous recombination repair, HRR）對DNA雙鏈斷裂進行修復，這是對DDR的補充。當NHEJ缺陷時，將激活PARP-1依賴的末端連接以協助修復。在腫瘤細胞中，這些PARP酶繼續修復DNA損傷。PARP抑制劑的作用是防止腫瘤細胞中PARP酶對DNA的修復，并且在缺乏HRR的腫瘤細胞中特別有效，從而導致細胞死亡，這一過程稱為合成致死性。BRCA基因是參與HRR過程的基因之一，當BRCA基因發生突變時，PARP就會被抑制，在單鏈DNA斷裂的位點捕獲PARP，從而阻止這些單鏈DNA的修復，進而產生雙鏈DNA斷裂。4%~7%的胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）患者存在胚系BRCA突變。
Kaufman等首先在一項多中心非隨機II期試驗中評估了奧拉帕利（olaparib）單藥療效，研究納入攜帶BRCA1/2胚系突變的晚期腫瘤患者，其中23例為PDAC患者，74％攜帶BRCA2突變。該亞組的緩解率為21.7％，其中1名患者為CR，4名患者為PR。35%的患者在第8周時病情穩定。POLO試驗是一項Ⅲ期多中心雙盲、安慰劑對照研究，納入154名攜帶胚系BRCA突變（gBRCAm）的轉移性PDAC患者，患者在接受一線鉑類化療至少16周沒有出現疾病進展，3：2隨機接受奧拉帕利和安慰劑治療。奧拉帕利組的PFS中位數為7.4個月，安慰劑組為3.8個月。基于此項研究，2019年12月27日，FDA批準奧拉帕利用于一線鉑類化療方案至少16周仍未取得進展且攜帶致病或可能致病胚系BRCA突變（gBRCAm）的成年轉移性胰腺腺癌患者的維持治療。
異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）是Krebs循環的一種酶，可將異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸（alphaketoglutarate, AKG）。AKG是許多酶的輔因子如DNA和組蛋白修飾劑。iCCA中的IDH1和IDH2突變率為15%-20%。大多數是功能獲得性突變。IDH突變使得AKG轉化為戊二酸2-OH（2-HG）。隨后，2-HG競爭性抑制以AKG為輔助因子的酶，導致基因功能失調。值得注意的是，IDH1遺傳學異常與臨床預后不相關。
Tibsovo (ivosidenib)是一種IDH1酶的口服靶向抑制劑。在I-II期試驗中，73名攜帶IDH突變的CCA患者接受ivosidenib治療，該試驗的中位PFS為3.8個月，其中6個月PFS為40.1％，12個月PFS為21.8％。隨后啟動的ClarIDHy是一項全球隨機III期臨床試驗，納入185名既往接受過1~2次治療、攜帶IDH1基因突變的晚期膽管癌患者，2 ：1隨機接受口服ivosidenib或安慰劑治療，兩組PFS分別為2.7個月和1.4個月，ivosidenib組患者6個月和12個月的PFS分別為32%和22%。然而，總體疾病控制率為53％（疾病穩定和部分反應）。2019年5月，ClarIDHy試驗達到主要終點。結果線上，與接受安慰劑的患者相比，Tibsovo的PFS顯著改善。目前，針對另一種IDH1抑制劑BAY143602療效評估的臨床試驗（NCT02746081）正在進行中。
成纖維細胞生長因子受體(FGFR)融合見于13%-17%的CCA，但主要見于iCCA，這些融合與預后良好相關。近期一項II期研究評估了BGJ398對攜帶FGFR2融合、突變或擴增患者的影響，這些患者曾接受過化療，所有FGFR2融合患者都有放射反應(48/61例患者)。融合患者的總緩解率為18.8％，疾病控制率為83.3％。中位PFS為5.8個月。
2019 ESMO年會公布了FIGHT-202的研究數據(NCT02924376)，FIGHT-202是一項評估pemigatinib（一種選擇性、強效的口服FGFR1、2和3抑制劑）療效的Ⅱ期臨床試驗，納入146名既往接受過治療的局部晚期轉移性CCA患者，分為A組(FGFR2基因重組/融合，107人)、B組(其他FGF/FGFR基因突變，20人)或C組(無FGF/FGFR基因突變，18人)。三名患者獲得完全緩解，總緩解率為35.5％；中位反應時間為7.5個月，疾病控制率為82％；中位PFS為6.9個月，中位OS為21.1個月。在ESMO公布報告時，OS尚未達到。
綜上所述，晚期胃腸道惡性腫瘤的靶向治療總結如下：1）dMMR/MSI-H可預測任何實體腫瘤的免疫治療效果；2）攜帶RAS和BRAF V600突變的mCRC患者可從EGFR抑制劑中獲益；3）攜帶V600突變的膽管癌患者可從BRAF和MEK抑制劑的聯合治療中獲益，但攜帶V600突變的結直腸癌患者還需聯合EGFR抑制劑；4）HER-2擴增可指導胃癌、膽管癌和大腸癌患者的曲妥珠單抗和其他HER2靶向治療；5）PD-L1 CPS評分可預測pembrolizumab治療難治性轉移性GEJ癌癥的獲益；6）PARP抑制劑用于攜帶BRCA胚系突變胰腺腺癌患者的維持治療，以及IDH和FGFR抑制劑用于IDH1 或FGFR2基因突變膽道癌的維持治療。
參考文獻
Jasmine C Huynh., Erin Schwab., et al. Recent Advances in Targeted Therapies for Advanced Gastrointestinal Malignancies. Cancers (Basel). 2020 May 6;12(5): E1168.
