精準醫學（基因檢測）在乳腺癌的個體化治療中起到重要的作用。腫瘤的形成過程是由體細胞突變引起的，這種突變會導致細胞不受控制的生長和轉移。腫瘤基因檢測主要包括腫瘤體細胞突變檢測和血液胚系突變檢測，體細胞突變是在受孕后產生的，是不可遺傳的，能為腫瘤復發風險和個體化治療提供指導；胚系突變存在于人體的所有細胞中，是可遺傳的，可用于更準確的風險評估。隨著下一代測序的不斷發展和檢測成本的降低，腫瘤基因檢測的選擇不斷增加，也包括直接面向消費者（direct-to-consumer, DTC）的胚系突變檢測。
本文通過一個實際案例講解基因檢測能為乳腺癌患者及其家庭帶來什么？需要注意的是，家庭成員的遺傳性腫瘤基因檢測應包括對可能的結果、不良影響、臨床管理選擇和保險覆蓋范圍的討論，同時還應關注有關隱私或歧視等問題。 腫瘤基因檢測對患者的治療 有哪些影響？ HOW WOULD TUMOR GENETIC TESTING INFLUENCE MANAGEMENT OF THIS PATIENT? Q1: 患者咨詢下一步的治療方案以及如何選擇腫瘤基因檢測？ 首先要讓患者了解腫瘤基因檢測的概念，如果選擇輔助化療方案，需要考慮腫瘤的大小、分級、特征和淋巴結累及。 I期乳腺腫瘤的預后一般較好，但約13%的T1N0(無淋巴結累及)和20%的T1N1(1至3個淋巴結累及)腫瘤在接受5年的激素治療后仍會復發，其中20%~30%會發生轉移，可能是致命的。乳腺腫瘤的常規病理評估是通過免疫組織化學染色方法檢測是否存在ER、PR、和HER2的過表達。這與激素和HER2靶向治療方案的選擇相關。 另外，腫瘤基因表達譜檢測可指導復發風險分層。在美國，目前34.4%的乳腺癌患者會進行多基因表達譜分析，用于評估輔助化療對早期乳腺癌的療效。例如，21基因表達譜分析用于對淋巴結陰性、ER陽性、PR陽性的患者進行復發評分(recurrence score, RS)，根據復發風險來判斷是否進行化療。RS的范圍為0-100。Sparano等的研究表明，在ER+、PR+、HER2-、淋巴結陰性以及低至中度RS的腫瘤患者中，內分泌治療的療效并不遜于內分泌聯合化療，這能使許多患者免于化療的副作用和負擔。 NCI-MATCH(治療選擇的分子分析)試驗正在探索基于遺傳變異的系統治療的有效性，入組標準為標準治療失敗或患有罕見類型腫瘤且沒有標準治療的患者。乳腺癌相關的分子靶點還包括HER2擴增、PTEN、PIK3CA、c-KIT和mTOR等。隨著新療法的不斷涌現，這些基因相關的臨床試驗正在展開。對驅動基因突變及其藥物治療的深入了解可能會帶來新的治療選擇。然而，用于乳腺癌的體細胞腫瘤檢測的陽性檢出率較低。 Q2:患者咨詢腫瘤取樣的局限性？ 腫瘤基因檢測的一個局限性是腫瘤內部的異質性。腫瘤是高度異質性且不斷進化的，腫瘤內存在明顯的細胞亞群。隨著新突變的獲得，克隆株會持續進化。腫瘤活檢或分析時所用的一部分樣本不可避免地會出現代表性不足的問題，例如，被檢測的腫瘤部分可能并不包括所有的克隆細胞，或是否有足夠數量的具有最大轉移潛能的細胞，這可能會影響治療方案的選擇。因此，通過對腫瘤的幾個部分分別進行取樣，可能會最大程度地降低單一位置取樣代表性不足的風險。 患者的第一項選擇：乳腺癌21基因表達譜檢測 （檢測目的：復發風險評估） 腫瘤分子檢測能夠為患者系統化療和靶向治療的選擇提供科學依據。該患者ER+，PR+，HER2-，無淋巴結轉移，選擇進行乳腺癌21基因檢測（表達譜分析），檢測結果為低度復發風險，患者決定不進行輔助化療。 胚系基因檢測對患者的診療 和風險評估有什么作用 HOW WOULD TUMOR GENETIC TESTING INFLUENCE MANAGEMENT OF THIS PATIENT? Q3:由于自己確診乳腺癌，患者擔心她的女兒是否有罹患乳腺癌的風險，還擔心自己將來有沒有可能患其他類型的腫瘤？ 目前，胚系基因panels檢測已被納入乳腺癌分期。胚系基因檢測用于檢測與可能增加腫瘤風險相關的基因突變，用于指導乳腺癌的治療方案選擇，還能評估原發性乳腺癌或其他腫瘤的發生風險。與乳腺癌發病風險相關基因主要包括ATM、BRCA1/2、CDH1、CHEK2、NF1、PALB2、PTEN、TP53、STK11等（表1）。其中最常見的乳腺癌高?；虬?em style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">BRCA1、BRCA2、TP53和PTEN，這些基因都是常染色體顯性遺傳（AD），突變攜帶者的一級親屬有50%的機會攜帶相同突變。其他基因如ATM、CDH1、CHEK2、NF1和PALB2等的發病風險較小。2011年以前，多數乳腺癌女性只檢測BRCA1/2，但現在針對遺傳性乳腺癌的5~50個基因組合檢測已非常普遍。 對于沒有乳腺癌的女性，如符合以下任一乳腺癌家族史，建議選擇胚系基因檢測：（1）乳腺癌的確診年齡≤45歲；（2）三陰性乳腺癌的確診年齡≤60歲；（3）≥2例原發性乳腺癌(雙側或同側)；（4）男性乳腺癌；（5）德系猶太人血統在任何年齡被診斷為乳腺癌；（6）個人胰腺癌、轉移性前列腺癌或卵巢癌病史；（7）無乳腺癌病史，但一、二級親屬高度懷疑有遺傳性腫瘤，應盡可能先對受累個體進行檢測。此外，選擇胚系基因檢測前，還需關注醫療保險賠付和檢測服務等因素，如實驗室的經驗、樣本類型、樣本量、檢測周期、檢測的基因及突變類型、變異解析的準確性、檢測報告、是否免費進行直系親屬驗證等。 患者的第二項選擇：遺傳性乳腺癌基因檢測 （檢測目的：治療指導和風險評估） 患者為德系猶太女性，50歲前確診乳腺癌，符合進行胚系基因檢測的標準。患者選擇了胚系突變檢測，檢出BRCA2基因6174delT突變，該突變是德系猶太人中發現的3個BRCA1/2明確致病突變之一。 對于攜帶BRCA2突變的個體，未來10年患原發性乳腺癌的風險為10.8%，70歲時的患病風險為62%，患者決定進行雙側乳腺切除術。這項手術并沒有徹底消除乳腺癌的風險，但卻顯著降低了發病風險。此外，考慮到攜帶BRCA2突變的個體患卵巢癌的風險為16.5%-27%，且患者已是絕經后狀態，決定同時進行預防性雙側輸卵管、卵巢切除術。 胚系基因檢測對患者親屬的 風險評估有什么作用？ Q4:繼患者檢出BRCA2 致病突變并采取了相應的治療和干預措施之后，在得知她的兩個女兒（19歲和25歲）都有50%的機會遺傳該突變時，她想知道什么時候應考慮女兒的風險評估？ 經過相應遺傳咨詢，25歲的大女兒決定立刻進行檢測，而小女兒決定再等等。大女兒的檢測結果顯示，她遺傳了媽媽的BRCA2突變，醫生建議她從30歲開始每年進行對比磁共振成像篩查，同時每年進行乳房X光檢查；還建議她每6~12個月接受一次臨床乳房檢查，并教會她進行乳房自我檢查。此外，她還決定開始使用口服避孕藥，這可以將她罹患卵巢癌的風險降低40%。 患者的第三項選擇：遺傳性乳腺癌基因檢測 （檢測目的：無癥狀親屬的風險評估） 經過相應的治療、雙側乳房切除和預防性輸卵管卵巢切除術后，患者覺得自己在面對腫瘤時很好地行使了選擇權，讓自己遠離腫瘤。她對自己25歲女兒感到有些愧疚，但她相信自己是一個很好的榜樣，盡管患癌風險增加仍然可以生活得很好。 這個實例展現了腫瘤胚系突變檢測如何指導乳腺癌患者的個體化治療和管理，以及幫助親屬進行風險評估。基因檢測為乳腺癌和其他類型腫瘤的篩查、預防、早期發現和治療提供了新的機會。隨著這一領域的不斷發展，以及人們對腫瘤異質性的進一步了解，癌癥分子圖譜的改進，加上更多治療和臨床轉歸相關的數據，勢必會帶來更多特異性、有效且安全的腫瘤治療方法。此外，隨著NGS成本的降低和變異解讀能力的提高，針對人群的腫瘤胚系基因篩查的有效性將會得到進一步評估。 不同的致病基因對應不同的治療和干預措施，表1總結了攜帶上述基因突變的臨床意義。例如，對于攜帶BRCA1/2致病或可能致病突變的個體，建議采取相應的干預措施，例如，1）降低風險的輸卵管卵巢切除術，預防性雙側乳房切除術；2）口服避孕藥降低卵巢癌風險；3）可以考慮他莫昔芬和PARP抑制劑；4）建議從25歲開始，每6-12個月進行一次臨床乳房檢查，每年進行一次核磁共振和乳房X光檢查。 表1 乳腺癌風險基因及其治療指導意義 胚系基因檢測在乳腺癌治療中起重要作用（見圖1）。建議乳腺癌患者（女性或男性）進行胚系和體細胞基因檢測，胚系基因檢測用于靶向藥物的選擇(如PARP抑制劑)，評估未來原發腫瘤的風險；體細胞基因檢測用于復發風險分層并評估是否能從系統化療中獲益。 圖1 乳腺癌胚系基因檢測的治療指導 根據2015年ACMG遺傳變異分類標準與指南，可將基因變異分為5類：致病性、可能致病性、臨床意義未明（VUS）、可能良性或良性。隨著基因檢測panels中基因數量的不斷增加，發現1個或多個VUS的概率也隨之增大。大多數VUSs最終將被重新分類為良性或可能良性；然而，這會增加患者的焦慮，也會增加臨床醫生的疑慮。盡管大多數VUSs可能是良性的，但那些沒有腫瘤病史，卻有乳腺癌家族史的VUSs患者更有可能因此選擇雙側預防性乳房切除術。胚系基因檢測前的遺傳咨詢應包括，VUSs檢測結果帶來的不確定風險，以及可能會增加某些人的焦慮等方面的討論。臨床醫生也可以考慮將這些患者轉診給遺傳學專家，幫助他們做進一步的變異解析、家族共分離研究或對變異影響的研究。遺傳咨詢師在對患者進行基因檢測的解釋和建議方面發揮著重要作用。 參考文獻： Tischler J, et al. Cases in Precision Medicine: The Role of Tumor and Germline Genetic Testing in Breast Cancer Management. Ann Intern Med. 2019.
