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乳腺癌是全球最常見的女性癌癥，遺傳因素在家族性和散發性乳腺癌中都起著關鍵作用。目前，除了乳腺癌易感基因，如BRCA1和BRCA2，GWASs已發現了約200個位點的常見遺傳變異。然而，大多數乳腺癌的GWASs是在歐洲血統的女性中進行的，而亞洲血統女性的樣本量相對較小。盡管大多數易感位點在歐洲和亞洲群體中是共享的，但由于其遺傳結構的差異，這兩個群體中某些易感位點的先導變異（lead variants）可能是不同的。

通過使用固定效應模型對160,500名乳腺癌患者和226,196名亞歐血統對照者的GWAS數據進行跨血統薈萃分析，在184個區域中確定了23,461個變異，這些變異在全基因組顯著性水平上與總體乳腺癌風險相關（p＜5.00 x 10^-8）。在人群特異性分析中發現了27個其他的風險基因位點，包括25個歐洲特異性GWASs位點和2個亞洲特異性GWASs位點。總之，該研究確定了211個與總體乳腺癌風險顯著相關的基因位點。其中，有16個基因位點是新發現的，其前哨變異（sentinel variants）與以前GWAS確定的風險變異至少有1Mb的距離（如表1）。

通過ER狀態分析，在全基因組顯著水平上，確定了100個基因位點的13,392個變異和34個基因位點的2,425個變異，分別與ER陽性和ER陰性乳腺癌相關。ER陽性的2個基因位點和ER陰性的9個基因位點與所有乳腺癌的基因位點不重疊。其中，與ER陰性乳腺癌風險相關的17p13.2在之前的GWASs中未見報道。

表1.GWAS數據的跨血統薈萃分析中發現的17個新位點的主要風險變異的結果

a.效應等位基因/參考等位基因

b.效應等位基因頻率

c.除非特殊說明，p來自使用固定效應模型的薈萃分析

d.使用跨血統的元回歸確定。從跨血統固定效應模型得出的p為1.16 x10^-7

e.AC005019.3 (ENSG00000224330)在HUGO中還沒有基因符號

f.UTR,非翻譯區

g.在亞洲GWAS中檢出。從跨血統固定效應模型得出的p為1.74 x 10^-7

在總體乳腺癌的211個主要風險變異中，有166個變異在亞洲血統和歐洲血統女性之間的效應等位基因頻率上有大于25%的差異。總體而言，歐洲血統人群中預估的風險大于亞洲血統，線性回歸得出的回歸beta系數為0.579（如圖1）。在研究中觀察到的血統差異可能被低估了，因為具有相似風險的變異更有可能通過跨血統薈萃分析來識別。

圖1.對于亞歐血統女性中先導變異風險評估的比較

注：紅色回歸線顯示了兩個血統組的風險評估趨勢。保守起見，回歸分析排除了歐洲血統女性中風險估計值>0.15的4個變量，這些變量可能是異常值，也可能是高杠桿。黑色虛線對角線顯示了兩個血統中風險評估相同的地方。

為了確定假定的乳腺癌易感基因，進行了轉錄組范圍內的關聯分析（TWAS）。在評估的30,362個基因中，成功建立了17,127個基因的模型，其中10,820個基因可以用R>0.1進行預測。在使用來自160,500名乳腺癌患者和226,196名對照的GWAS數據評估的10,820個基因中，識別了137個與乳腺癌風險相關的基因（p<4.62×10⁶），包括76個蛋白質編碼基因。其中，13個位點上的14個基因與先前GWAS確定的風險變異至少有1Mb的距離（如表2），包括11個與總體乳腺癌風險相關的基因，以及另外3個與ER陽性乳腺癌相關的基因。

表2.TWASs發現的與乳腺癌風險相關的新基因位點

a.除特殊說明外，結果基于跨血統GWAS數據的TWAS分析

b.預測性能根據GTEx數據得出

c.使用歐洲血統GWAS數據進行關聯分析確定的基因

總之，在這個大型的關于乳腺癌的GWASs和TWASs中，發現了大量與乳腺癌風險相關的基因變異，并確定了這種常見癌癥的潛在靶基因。同時，還發現了與乳腺癌風險相關的變異及基因之間因ER狀態和血統不同而存在的顯著差異，對乳腺癌的遺傳及生物研究提供了實質見解。