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錯配修復蛋白（MMR）用于修復微衛星中的插入或缺失，MMR基因主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。該系統的功能異常被稱為錯配修復缺陷（dMMR），并導致微衛星中突變的積累，稱為微衛星不穩定性（MSI）。MSI水平高的腫瘤被稱為高度微衛星不穩定性（MSI-high, MSI-H）。

dMMR見于多種腫瘤如胃腸道(GI)、子宮、卵巢和前列腺癌（見表1）。根據Lorenzi等人的綜述，1–2期胃腸道惡性腫瘤中dMMR的發生率為13％，3–4期約為10％。結直腸癌（CRC）中dMMR的比例最高，約為5%~20%。dMMR腫瘤與CD8+細胞毒性T細胞大量活化和免疫檢查點（PD-1和PD-L1）表達上調有關，由此推動了PD-1和PD-L1抑制劑用于胃腸道腫瘤的臨床試驗。FDA已批準帕博利珠單抗用于治療化療后進展的攜帶MSI-H或dMMR的實體瘤患者；FDA批準納武單抗和小劑量伊匹單抗用于治療攜帶dMMR / MSI-H的難治性轉移性CRC。

作為癌癥基因組圖譜項目（TCGA）的一部分，研究者對295個胃腺癌進行了全面的分子分析，在胃腺癌的一個亞群中發現了PD-L1（見表2），基于這些研究，FDA已批準帕博利珠單抗用于PD-L1陽性（CPS≥1）的轉移性GEJ腺癌的三線治療，而日本已批準納武單抗用于化療后進展的轉移性胃癌，與PD-L1無關。

研究表明，胃癌患者的某些亞組對抗PD-1/PD-L1治療的響應良好。Kim等的一項韓國II期單中心研究，評估帕博利珠單抗單藥對61例接受過至少兩次化療的轉移性胃癌患者的療效。雖然ORR為24.6%，PR率為19.7%，但最值得注意的是，EBV(+)組患者都達到PR，中位持續時間為8.5個月。一名多處肝轉移的EBV(+)患者經8個周期帕博利珠單抗治療后有機會接受根治手術。KEYNOTE-811試驗(NCT03615326)是一項正在進行的針對HER2陽性轉移性或不可切除胃腺癌或GEJ腺癌的III期研究，對比帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和標準化療，與曲妥珠單抗聯合標準化療，治療HER2陽性晚期癌的療效。2019年ASCO GI專題討論會公布的II期數據顯示，接受帕博利珠單抗治療組的ORR為87％，并且處于試驗的誘導階段，對于未經化療而接受曲妥珠單抗和帕博利珠單抗治療的患者，僅接受一劑雙重療法后52％的患者目標病變減少。

在亞洲，非洲和法國，食道鱗狀細胞癌（SCC）占轉移性食道癌的90％，但在美國僅占約40％。根據相關研究（見表2），FDA批準帕博利珠單抗用于晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（SCC）和PD-L1陽性（CPS≥10）患者的二線治療。

HER2在胃食管癌和胃癌中過表達/擴增，是這類腫瘤治療的分子靶點。曲妥珠單抗是一種靶向HER2的單克隆抗體。曲妥珠單抗聯合化療可作為HER2陽性轉移性胃或GEJ腺癌患者的一線治療（見表3）。HER2擴增和/或高表達常見于2%-6%的結直腸癌患者。表3總結了抗轉移性結直腸癌中HER2治療的部分研究結果。這些研究表明HER2陽性是mCRC的一個重要驅動因素。HERACLES研究顯示，HER2基因拷貝數較高的患者，其PFS和客觀反應更長。HER2在9％–20％的膽道癌中高表達。2015年Javle等回顧性評估了接受HER2指導治療的晚期CCA和HER2過表達的膽囊癌病例，8例可評估療效的患者中3例疾病穩定，4例達到PR和1例達到CR。

Jasmine C Huynh., Erin Schwab., et al. Recent Advances in Targeted Therapies for Advanced Gastrointestinal Malignancies. Cancers (Basel). 2020 May 6;12(5): E1168.