概
述
家族性高膽固醇血癥（FH）的最佳醫療需要以患者為中心的管理、多學科的團隊合作、初級保健醫生的參與、患者網絡、支持小組和高質量的臨床登記，通過適合于FH的護理模式來實施。護理模式——基于證據和特定背景的框架，旨在為患者及其家庭提供最高質量的護理——允許將精準及多學科醫學應用于FH護理，且可作為全世界內所有高?；颊吆图彝ブ蓄A防早發性動脈粥樣硬化性心血管病的范例。與FH多方面相關的文獻數量呈指數增長，為開發現有護理模式的基本要素提供了新知識。這些要素包括臨床診斷標準、基因檢測和低密度脂蛋白-膽固醇治療目標、兒童管理方案、妊娠期婦女的護理、使用的藥物治療、重度FH的脂蛋白血漿置換、以及護理障礙。然而，目前仍需要通過廣泛的研究議程、實施策略以及全球合作與倡導來解決欠缺之處，旨在提高循證標準的采納、成本效益和例行實施。
引言
動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的遺傳基礎包括導致多基因易感性的常見DNA變異和引起單基因疾病的罕見DNA變異。臨床上最重要且可干預的單基因缺陷是家族性高膽固醇血癥（FH）。FH主要通過低密度脂蛋白受體（LDLR）損害肝臟清除低密度脂蛋白（LDL），并產生包括早發性ASCVD在內的的典型臨床表型。基因診斷技術的進步和新的生物治療方法的出現改變了人們對FH的看法，使其成為應用精準藥物預防社區內家庭中早發性ASCVD的范例。這種相當常見的共顯性遺傳病，表現為從出生起就開始累積的LDL膽固醇（LDL-C）水平升高對動脈粥樣硬化形成的影響，如果不加以治療，就會導致早發的冠狀動脈事件。雖然FH仍未得到充分的認識和治療，但世界各地的臨床研究人員和科學家正積極解決這些護理上的欠缺之處，過去5年間關于FH的文獻數量呈指數增長就足以證明這一點。這篇綜述中總結了最新的研究進展，并提供了新的知識概要，各專家機構可將其用于FH護理新模式的開發和實施。
關于家族性高膽固醇血癥臨床特征及相關基因檢測的更多介紹，詳見：
01
FH的護理模式
理想的護理模式是一個基于證據的完整系統，可為所有FH患者提供最優質的健康服務。綜合模式的體系結構組件如框1所示。我們綜述的證據可為該框架的每個組成部分提供信息。
圖1顯示的一個針對患有FH的成人和兒童的綜合護理路徑示例，具體內容將在綜述后面予以擴展。
圖1 | 雜合子FH患者的初級和?？谱o理整合路徑示例圖。
紅框部分涉及到患者的基因檢測和遺傳咨詢。
02
篩查和檢測
幾項研究表明，雜合子FH（heFH）的患病率是此前報道的兩倍，使得該病成為公眾健康的重要問題。由專業人員為FH提供級聯（cascade）篩查一直被證明是經濟有效的，特別是當家庭成員積極配合時。在初級保健中，實驗室報告標記FH的可能性和電子健康記錄的數據挖掘在患者檢測中是非常有效。但該方法需要由在社區工作的專業護理人員進行的級聯檢測項目加以補充，最好由一個集中的登記處進行協調。該策略需要初級保健從業人員的密切參與，并且需要評估后才能普遍應用。圖1顯示了與成人及兒童FH相關的病例發現、診斷和持續治療的綜合示例。人口模型表明，社區中大多數FH患者的檢測需要的不僅僅是級聯篩查，因為這種方法依賴于不斷確診的新病例。兒童和兒童-父母（反向）級聯檢測的普遍篩查可能是一種在年輕時尚未發展成為ASCVD前就檢出FH患者的有效策略。理想情況下，所有FH患兒最好從5歲開始檢測，如果懷疑是純合子FH（hoFH），則應早于5歲。
03
臨床診斷標準
荷蘭脂質臨床網絡（Dutch Lipid Clinic Network）和Simon-Broome標準是診斷成人FH先證者病例的最廣泛使用的表型方法，一些指南也推薦使用這兩種診斷標準。hoFH、heFH和多基因高膽固醇血癥之間的LDL-C值重疊，使得開發適用于FH的標準化臨床工具造成困難。LDL-C水平和家族史仍然是診斷兒童FH的主要表型標準，但進行級聯檢測時，需要適當調整年齡、性別及驗前概率。hoFH的臨床診斷標準可能也存在困難，因為在攜帶和不攜帶可影響LDLR通路的雙等位基因突變的患者之間，其血漿LDL-C水平似乎存在廣泛重疊（圖2）。為了規避基因檢測的必要性，一份專家共識聲明提出了一種表型方法，在該方法中，如果血漿LDL-C水平>10.0 mmol/l（387 mg/dl）；或>8.0 mmol/l（309 mg/dl）且具有一個高心血管風險特征；或>5.0 mmol（93 mg/dl）且具有兩個高心血管風險特征，則heFH和hoFH實際上被定義為“重度FH”。但需要警惕的是，對“重度FH”患者進行基因檢測可能會允許其使用某些獲批藥物如洛美他派（lomitapide），并識別需要不同于FH治療的擬表型如谷固醇血癥，因此需要進一步評估。
圖2 | FH的表型和遺傳譜。
家族性高膽固醇血癥（FH）由于其潛在的分子病因和額外的遺傳背景而具有多種臨床表型。LDL-C水平、基因突變的數量以及其他致病性和/或保護性遺傳變異決定了冠心病（CAD）的風險水平。HeFH，雜合子家族性高膽固醇血癥；HoFH，純合子家族性高膽固醇血癥；Lp（a），脂蛋白（a）；SNP，單核苷酸多態性。
04
基因檢測
基因檢測已證實，社區人群中單基因FH的患病率為1/200-250，而在高膽固醇血癥和早發急性冠脈綜合征患者中高達1/10。致病性FH突變的存在意味著在跨度很大的血漿LDL-C濃度范圍內發生ASCVD的風險增加（圖3）。這一發現強調了LDL-C壽命和動脈粥樣硬化負荷的重要性，這兩者在單基因FH患者中遠高于多基因高膽固醇血癥患者。
圖3. | 不同LDL-C水平和FH致突變狀態下
冠狀動脈疾?。–AD）的風險。
以LDL-C水平<3.4 mmol/l且無家族性高膽固醇血癥（FH）致病突變為參考，通過校正性別、隊列和家族史后邏輯回歸分析計算出CAD的比值比（OR值）。
盡管基因檢測具有診斷和預后的優點，但在FH患者的臨床治療中卻沒有得到充分利用。原因包括基因檢測的費用、對人壽保險的限制、缺少報銷、臨床醫生在使用基因檢測方面的知識和技能差、基因隱私政策和家族級聯檢測的復雜性，以及遺傳咨詢服務的可用性低。因此就需要努力克服這些障礙，包括提高衛生專業人員和公眾對遺傳學和基因組學的了解。所以在2018年，一個國際專家小組認可了基因檢測在FH患者護理方面的實用性，包括能夠明確診斷、改善風險分層、解決對更有效治療的日益增長的需求、改善治療依從性并提高級聯檢測的精準性和經濟有效性。專家組與其他專家機構一致同意，強烈建議將經典基因的基因檢測作為最佳診斷方法提供給疑似或確診為FH表型的患者，并為其知情同意的親屬提供級聯檢測。
基因檢測可能在重度FH和hoFH的護理中起特殊作用。首先，在一些重度FH患者中，基因檢測可能是區分hoFH和heFH的唯一方法。其次，當父母雙方不確定自己是否患有heFH時，基因檢測可以提高遺傳咨詢優生優育的準確性和實用性。第三，在hoFH患者中，LDLR突變類型可用于預測對治療的反應，如無效突變患者對他汀類藥物和PCSK9抑制劑的反應不好，可能需要新新型藥物或治療方式（如脂蛋白血漿置換和肝移植）。
盡管基因檢測的優點十分明顯，但FH的實用管理應該由LDL-C水平驅動，且能在基因型不確定的情況下有效進行。一些專家認為，基因檢測最重要的作用是確診FH，其主要目的是對親屬進行級聯檢測。該推薦可能有助于克服為有效實施基因檢測而亟需解決的許多障礙。在二代測序和多基因風險評分的時代，也需要對FH家庭進行更廣泛的遺傳咨詢。
05
臨床表型相關因素
根據已發表的成人heFH數據，一些行為、臨床和遺傳的因素（圖4）可影響ASCVD的風險。Lp（a）水平的升高持續預測不良的ASCVD結局。Lp（a）水平升高也可能加速本身在FH中更為常見的鈣化性主動脈瓣狹窄的發展。向心性肥胖可能通過多種機制（包括心外膜脂肪與冠狀動脈粥樣硬化的存在和嚴重程度之間的關聯）特異性增加FH患者發生ASCVD的風險。反映長期暴露于高LDL-C水平的肌腱黃瘤可獨立于FH致病基因突變預測ASCVD。慢性腎病和外周動脈疾病與FH中心肌梗死的風險增加獨立相關。在遺傳性FH患者群體中，已開發出成人的風險預測公式，涉及肥胖、高血壓、吸煙狀況、LDL-C水平、Lp（a）水平和ASCVD病史等危險因素，可以較高辨別能力預測首發和復發性ASCVD事件。
其他遺傳因素，如9p21.3基因區的變異、ABO血型位點和多基因冠心病風險評分均與FH中的早發性ASCVD相關。
圖4 | FH動脈粥樣硬化的發生和發展。
家族性高膽固醇血癥（FH）動脈粥樣硬化及其并發癥（斑塊破裂、血栓形成和出血）的發生（泡沫細胞形成）和進展（脂質條紋、脂質核心和纖維化）依賴于多種相互作用的危險因素?，F已開發出從高質量登記數據（如SAFEHEART）中獲得的風險預測算法，用于指導風險重分層和共享決策，以優化對雜合性FH成年患者的治療。臨床指南建議無癥狀但有一個主要危險因素的FH患者應被認為是動脈粥樣硬化性心血管病的高危人群。肌腱黃瘤、頸動脈和冠狀動脈斑塊反映了高膽固醇負荷隨時間推移對終末器官的影響。
06
LDL-C及相關治療靶標
由于缺乏臨床試驗的具體數據，不能嚴格界定FH患者LDL-C水平的治療目標。然而，在綜合各種證據的基礎上，當前的建議是，在成年FH患者中，根據不同的一級預防指南，他汀類藥物治療和飲食最初的目標應是使LDL-C水平比基線水平降低50%以上，即LDL-C水平<1.8 mmol/l（70 mg/dl）或<2.6 mmol/l（100 mg/dl）；根據不同的二級預防或高?；颊咧改希ū?），LDL-C水平<1.4 mmol/l（55 mg/dl）或<1.8 mmol/l（70 mg/dl）。英國國家衛生與醫療保健研究院建議一級預防和二級預防的LDL-C水平均應降低50%以上。對于2年內發生第二次ASCVD事件的FH患者，LDL-C水平目標<1.0 mmol/l（39 mg/dl）被認為是合理的。與美國指南相反，歐洲指南從2019年起建議在影像學上有明確的ASCVD證據或有其他主要心血管危險因素的無癥狀FH患者，應被認為有很高的心血管風險，并應治療以達到LDL-C水平<1.4 mmol/l（55 mg/dl），從而消除所謂的一級預防和二級預防之間的區別。一些指南也將非高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B（apoB）水平作為二級治療目標（表1），但其在臨床實踐中的實用性仍有待證明。
大多數FH患者即使在接受高強度的他汀類藥物和依折麥布治療時仍不能達到表1所示的極低LDL-C的絕對水平，仍有較高的ASCVD絕對風險，因此必須添加PCSK9抑制劑作為三線治療。
表1 | 指南-heFH患者的推薦治療目標
除以上內容外，該綜述還介紹了FH患者的生化分析、生活方式和非膽固醇因素、藥物治療藥物安全性和毒性、女性患者和患兒的護理以及一些全新的護理方法，此外還有護理組織、患者網絡和互助小組、臨床注冊和研究項目等方面的介紹。
參考文獻：
Watts GF, Gidding SS, Mata P, et al. Familial hypercholesterolaemia: evolving knowledge for designing adaptive models of care. Nat Rev Cardiol. 2020 Jan 23.
