心肌肌球蛋白抑制劑（Mavacamten）可降低梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者的左心室流出道（LVOT）壓差，從而減少對室間隔減容術（SRT）的需求。然而，目前Mavacamten對通過基因檢測后確診為基因型陽性的患者產生的療效尚不明確。
近期在梅奧診所學報（MAYO CLINIC PROCEEDINGS）上發表了一篇名為《Genotype Influences Mavacamten Responsiveness in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy》的文章，該文認為與基因型陰性的oHCM患者相比，基因型陽性的oHCM患者接受HCM新藥Mavacamten治療后療效更好，梗阻程度改善更多。這一研究結果為更多基因型陽性的HCM患者提供更具針對性的治療策略，成為福音。
研究方法
該研究回顧性分析了66名心功能分級為Ⅱ級且LVOT壓差大于50 mm Hg的癥狀性oHCM患者，接受Mavacamten治療，并進行基因內容至少涵蓋了12個HCM相關的易感基因（包括ACTC1、ALPK3、CSRP3、MYBPC3、MYH7、MYL2、MYL3、PRKAG2、TNNC1、TNNI3、TNNT2和TPM1）。在排除未接受基因檢測的oHCM患者后，對以下兩組患者進行了比較：1）基因型陽性的oHCM患者：至少攜帶1個致病/可能致病變異；2）基因型陰性的oHCM患者：未攜帶致病/可能致病變異。
研究結果
如圖1所示，66名oHCM患者中有51人接受了基因檢測，這些患者的平均年齡為60.3歲，其中56.9%為男性，29.4%攜帶致病/可能致病變異。
1）與基因型陰性的oHCM患者（36人）相比，基因型陽性的oHCM患者（15人；其中10人為MYBPC3陽性，4人為MYH7陽性，1人為TNNT2陽性）的年齡較小，并且左室肥厚呈現出顯著的不對稱性；
2）兩組oHCM患者在靜息狀態下的LVOT壓差（圖1A）、誘發狀態下的最大LVOT壓差（圖1B）以及左室射血分數均沒有明顯差異；
3）在接受Mavacamten治療至少12周后，與基因型陰性的oHCM患者相比，基因型陽性的oHCM患者在靜息狀態下的LVOT壓差降低（圖1A），并且誘發狀態下的最大LVOT壓差也較低（圖1B）；
4）盡管接受Mavacamten治療后進展到SRT的患者數量在兩組oHCM患者中相似，但在接受Mavacamten治療12周或更長時間后，基因型陽性的oHCM患者中繼續符合SRT考慮資格的人數較少。
圖1.在接受Mavacamten治療的oHCM患者中，不同基因型對LVOT壓差的影響
A：隨時間變化的靜息狀態下的LVOT壓差；B：隨時間變化的誘發狀態下的最大LVOT壓差；
誤差線表示95%的置信區間，虛線表示LVOT梗阻診斷的指南閾值（30 mm Hg）；REMS，風險評估與風險緩解策略
研究結論
1）與基因型陰性的oHCM患者相比，基因型陽性的oHCM患者接受HCM新藥Mavacamten治療后的療效似乎更好，梗阻程度似乎改善更多；
2）經過至少12周Mavacamten治療后，基因型陽性的oHCM患者中繼續符合進行SRT或更高劑量Mavacamten治療的患者更少；
3）在未接受Mavacamten治療前，基因型陽性的oHCM患者發病年齡更小且非對稱性左室肥厚程度更高，但對Mavacamten治療的反應似乎也更好。
研究展望
HCM目前沒有特效治療方法，Mavacamten是已進入三期臨床試驗且現階段看起來很有潛力的HCM特效藥，此前的臨床試驗證明該藥似乎對所有癥狀性oHCM成人患者都有一定療效，但并未針對性研究不同基因型的影響。
本研究納入的oHCM患者數量有限，且未具體區分不同基因變異的可能影響，后續可能還需要更多中心實驗進一步確定HCM基因型是否能夠影響Mavacamten的療效，以及特定基因型（如粗肌絲vs細肌絲）是否對Mavacamten治療響應更好。
若該結果能夠在更多患者中得以重現，可能為更多基因檢測陽性的HCM患者提供更具針對性的治療策略，成為福音。
肥厚型心肌病（HCM）的藥物治療
目前國內外指南所推薦的HCM治療藥物包括：β受體阻滯劑（阿替洛爾、比索洛爾和美托洛爾）、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（維拉帕米或地爾硫卓）、鈉通道阻滯劑（丙吡胺和西苯唑啉）、晚鈉電流抑制劑（雷諾嗪）、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及代謝調節劑等。以上傳統的HCM藥物治療僅限于非特異性藥物，無法真正延緩疾病的進展，而近年來開發出了針對新靶點的HCM治療藥物，如靶向心肌肌球蛋白的藥物（Mavacamten和Aficamten）。
2022年4月，美國食品藥品監督管理局（FDA）已正式批準Mavacamten上市用于治療癥狀性NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者，以改善其功能和癥狀。
中國國家藥品監督管理局藥品審評中心已于2022年2月授予Mavacamten“突破性治療藥物”認定。
隨著新靶點藥物的不斷開發和基因治療等方向的發展，Mavacamten能為更多中國基因檢測陽性的HCM患者帶來益處。
安智因生物遺傳性心血管病基因檢測項目介紹
對于臨床確診或疑似遺傳性心肌病患者，可選擇安智因遺傳性心肌病基因組合檢測、遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測或全外顯子組檢測（WES）。
√ 遺傳性心肌病基因組合檢測可檢測79個與擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等遺傳性心肌病及與其臨床表現類似的其他疾病相關的致病基因；
√ 遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測可檢測216個與多種遺傳性心肌病/離子通道病及其擬表型（擴張型心肌病、肥厚型心肌病、長QT綜合征、短QT綜合征等）相關的致病基因；
√ 全外顯子組基因檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經、肌肉、骨骼、內分泌、血液、免疫、皮膚、視力等系統至少12大類3000余種單基因遺傳病相關的致病基因。
除了以上檢測項目，安智因還提供了與遺傳性心血管病相關的其他基因檢測，詳見下表：
適用人群如下：
（1）臨床確診或疑似遺傳性心血管病患者；
（2）具有相關心血管病家族史、心臟性或不明原因猝死家族史的個體。
Giudicessi JR, Alsidawi S, Geske JB,et.al. Genotype Influences Mavacamten Responsiveness in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Mayo Clin Proc. 2024 Feb;99(2):341-343.
柳葉刀最新研究：肥厚型心肌病新藥Mavacamten的3期臨床實驗結果前景光明
