最近，《JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY》上發表了一篇名為《Prognostic Prediction of Genotype vs Phenotype in Genetic Cardiomyopathies》的文章，通過對患有心肌病且同時攜帶致病變異患者的研究，發現通過基因分型而非臨床表型來預測心肌病的預后效果更好。
研究背景
心肌病（cardiomyopathies，CMPs）是一組異質性的原發性心臟病。根據觀察到的表型，CMPs在臨床上可分為肥厚型心肌病（Hyoertrophic cardiomyopathy, HCM）、擴張型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）、致心律失常性右室心肌病（Arrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy, ARVC）、限制性心肌病和其他罕見類型。不同的遺傳背景往往導致CMPs表型異質性。先前的基因型-表型研究主要集中于單個表型的分析，而CMP基因型在不同表型中的診斷和預后特征仍不清楚。因此，文章比較了在大規模CMPs和陽性基因檢測患者隊列中，根據表型與基因型對患者進行分層后對結果預測的差異。
研究方法
選擇281例（80%DCM）具有致病或可能致病變異的患者進行研究（如圖1）。主要和次要結果為：1）全因死亡率（D）/心臟移植（heart transplant，HT）；2）心原性猝死/嚴重室性心律失常（sudden cardiac death, SCD/major ventricular arrhythmias，MVA）；以及3）心力衰竭相關死亡（heart failure-related death，DHF）/HT/左心室輔助裝置植入（left ventricular assist device implantation, LVAD）。
圖1. 研究人群的基因變異和表型分布
簡要描述最終研究人群，闡明攜帶致病/可能致病（P/LP）變異的患者數量及登記時患者的表型。（A）柱狀圖顯示了研究人群中每個基因或基因組中攜帶P/LP變異的患者數量；（B）與（C）顯示了每個基因或基因組中攜帶P/LP變異的患者的表型分布。
研究結果
生存率分析顯示，SCD/MVA事件在無DCM表型的患者和DSP、PKP2、LMNA和FLNC變異攜帶者中更頻繁發生。然而，在調整年齡和性別后，基于基因型而非基于表型的分類可以預測SCD/MVA（如表1）。LMNA在D/HT和DHF/HT/LVAD方面表現出最差的趨勢。
表1.研究人群的多變量結果分析
在基線時，根據性別（男性）、年齡和左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）調整預期結局的表型（參考DCM）和基因型（參考TTN/SARC）預測模型。AG=心律失常相關基因。
結論
文章研究表明，在異質遺傳非肥大性CMP人群中，基于特定突變基因來預測關鍵的臨床結果優于基于表型的分類（如中心圖）。與表型（ARVC、ALVC、BiV或DCM）無關，DSP、FLNC、LMNA和PKP2預測SCD/MVA的發生率高于TTN和SARC ，而LMNA在非心律失常事件方面的預后最差。這些發現促使在評估和管理CMPs時，除考慮表型外，還應包括基因型。這將有助于基因檢測陽性患者的風險分層。
中心圖釋：監測發現約1/3的非肥厚型心肌病患者攜帶單基因致病變異。根據表型或基因型對患者進行分組，可獲得不同的風險預測。與TTN/SARC基因相比，PKP2、FLNC、DSP和LMNA（心律失常基因）導致D/HT和SCD/MVA的風險更高，而與表型無關。
ACM=致心律失常性心肌病；ALVC=致心律失常性左室心肌病；ARVC=致心律失常性右室心肌病；B=基礎評估；BiV=雙心室致心律失常性右室心肌病；DCM=擴張型心肌病；D/HT=全因死亡率/心臟移植；DSP=橋粒蛋白；F=隨訪評估；FLNC=纖維蛋白C；LMNA=核纖層蛋白；PKP2=親血小板素2；P/LP=致病/可能致病；SARC=肌塊基因；TTN=肌聯蛋白；SCD/MVA=心原性猝死/嚴重室性心律失常。
編輯評論
該文章的發現不僅對臨床護理有直接的影響，同時也暗示了其他研究方向——基因型特異性風險預測。當然，罕見的CMP變異在確定患者預后方面的影響會因每個患者的遺傳背景、并發癥和生活方式不同而不同，但基因型因素是在進行風險分層和管理中必須考慮的。在這個精準醫療的時代，盡管沒有為如何在家族性心肌病的治療中完美地統籌基因型和表型提供明確答案，但該研究無疑為這個方向鋪平了道路。
參考文獻
1. Paldino A, Dal Ferro M, Stolfo D, et al. Prognostic Prediction of Genotype vs Phenotype in Genetic Cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 22;80(21):1981-1994.
2. James CA, Gasperetti A. Genotype-Based Risk Stratification Can Outperform Phenotype-Based Practice for Inherited Cardiomyopathies: Not All Paths Are Equal. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 22;80(21):1995-1997.
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