“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”（Precision Medicine, PM）是一種新興的疾病治療和預(yù)防方法，它考慮到每個(gè)人在基因、環(huán)境和生活方式等方面的個(gè)體差異，其主要目的是預(yù)測(cè)治療和預(yù)防措施，可能對(duì)個(gè)別患者或者具有共同特征的患者群體更有效。心臟離子通道病（Cardiac channelopathies）正逐步進(jìn)入PM時(shí)代，特別是長(zhǎng)QT綜合征（LQTS, the long QT syndrome）。
心臟離子通道病（Cardiac channelopathies）
1995和1996年發(fā)現(xiàn)的三個(gè)與LQTS有關(guān)的基因?qū)z傳性心律失常的診斷和治療產(chǎn)生了重大影響。由于導(dǎo)致遺傳性心律失常疾病的大多數(shù)基因編碼離子通道或參與興奮-收縮偶聯(lián)的附屬蛋白，這些疾病被稱為心臟離子通道病，如LQTS、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速、Brugada綜合征和短QT綜合征。
心臟離子通道病屬于主要表現(xiàn)在生命早期的單基因疾病，由于遺傳異質(zhì)性以及復(fù)雜環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的影響，該疾病的臨床表型特征并不明顯，是PM研究的理想模型。對(duì)于PM的開發(fā)，有幾個(gè)層次值得考慮，如臨床特征、病情改善、體外模型、致病突變、藥物療效及毒副作用、模型預(yù)測(cè)，這些都很重要，并且有顯著的交叉點(diǎn)（見圖1）。
圖1. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分層（根據(jù)不同分層，對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層）
遺傳學(xué)（Genetics）
到目前為止，已發(fā)現(xiàn)了17個(gè)與LQTS有關(guān)的基因。其中，包括三個(gè)主要基因：KCNQ1、KCNH2和SCN5A，占LQTS臨床病例的75%，分別對(duì)應(yīng)Ⅰ型長(zhǎng)QT綜合征（LQT1）、Ⅱ型長(zhǎng)QT綜合征（LQT2）和Ⅲ型長(zhǎng)QT綜合征（LQT3）。LQT1型患者易在交感神經(jīng)激活狀態(tài)下發(fā)生心律失常，如體育運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)，相比之下，IKs水平正常的LQT2和LQT3患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較低。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，LQT1患者中99%的暈厥發(fā)生在游泳時(shí)，而LQT2患者中80%的暈厥是由突然的噪音引起，在LQT3患者中心律失常多發(fā)生在休息/睡眠期間。通過下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)獲得基因組序列數(shù)據(jù)。變異位點(diǎn)的解讀主要依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南，分為良性、可能良性、臨床意義未明、可能致病和致病5類，其中“臨床意義未明”（VUS）的變異是指缺乏支持其致病性的證據(jù)或存在爭(zhēng)議，該類變異在LQT1中約占19%，在LQT2中約占33%（見圖2）。
圖2.不同變異所占比例
患者特異性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞
（iPSC-CMs）
人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（Human induced pluripotent stem cells, iPSCs）可分化為心肌細(xì)胞（iPSC-CMs）。隨著時(shí)間的推移，分化效率已經(jīng)大大提高，目前已產(chǎn)生高度豐富的心肌細(xì)胞群，且具有研究通道病變所需的最低特征。iPSC-CMs作為PM實(shí)施的一個(gè)良好模型，可以更好地識(shí)別和管理心臟離子通道病。
目前，基于iPSC-CMs的平臺(tái)在心律失常領(lǐng)域研究藥物毒性最多的是藥物誘導(dǎo)LQTS （diLQTS）。盡管嚴(yán)格來說，diLQTS不是一種通道病變，但已證實(shí)，30%的diLQTS患者攜帶LQTS致病突變。在LQTS家系中，盡管攜帶相同的致病突變，但患者疾病嚴(yán)重程度不同。結(jié)合患者特異性iPSC-CMs、遺傳學(xué)、基因組編輯以及全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs），均可發(fā)現(xiàn)影響疾病嚴(yán)重程度的因素，這有助于建立一個(gè)更精確的心臟離子通道病風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，從而影響臨床管理（見圖3）。
圖3. “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)缺口”
結(jié)論
PM是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要演變，其發(fā)展速度之快令人印象深刻。PM依靠大量人群的數(shù)據(jù)、患者的基因和臨床特征以及先進(jìn)的技術(shù)，旨在通過有針對(duì)性的診斷和治療策略，改善風(fēng)險(xiǎn)分層，并進(jìn)行患者特異性管理，這對(duì)社會(huì)和醫(yī)療系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。然而，PM不應(yīng)該被認(rèn)為是一種全新的道路，而是一種“進(jìn)化”，這意味著在不拋棄多年積累的大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)的情況下取得的進(jìn)展。相信在未來的幾年里，PM可能會(huì)影響心臟離子通道病的診斷和治療。
參考文獻(xiàn)
Massimiliano Gnecchi, Luca Sala, Peter J Schwartz. Precision Medicine and cardiac channelopathies: when dreams meet reality. Eur Heart J. 2021 Mar 4.
關(guān)于心血管疾病的更多介紹，詳見：
《Genetics in Medicine：遺傳性心律失常變異解讀規(guī)則的修改建議——基于疾病隊(duì)列和人群控制的定量分析》
《Europace最新臨床研究：運(yùn)動(dòng)限制對(duì)致心律失常性右室心肌病患者的基因型陽(yáng)性家族成員具有保護(hù)作用》
