背景
前列腺癌（PC）是男性癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因。盡管局部或區(qū)域性前列腺癌患者的5年生存率基本為100％，但在首診已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者中，5年生存率顯著下降（約30％），因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療至關(guān)重要。目前已確定的PC危險(xiǎn)因素包括年齡，種族和家族史（family history，F(xiàn)H）。如果有≥1名一級(jí)親屬有前列腺癌家族史，PC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（relative risk，RR）大約增加2-3倍。PC的風(fēng)險(xiǎn)隨患病親屬數(shù)量的增加而增加，且與患病親屬的診斷年齡成反比。
家族性PC（FPC）的定義是2個(gè)一級(jí)親屬在任何年齡被診斷為PC，或1個(gè)一級(jí)親屬以及至少2個(gè)二級(jí)親屬在任何年齡被診斷為PC。遺傳性PC（HPC）的定義更為嚴(yán)格，是指PC的強(qiáng)陽性家族史包括至少3名一級(jí)親屬患病，或在父系或母系連續(xù)3代都有患者，或2名一級(jí)親屬為早發(fā)性PC（early onset，EO）（55歲）。
PC風(fēng)險(xiǎn)也與其他家族性腫瘤綜合征有關(guān)，包括遺傳性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）綜合征和林奇綜合征（LS）。HBOC綜合征與腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2的胚系突變相關(guān)，研究表明，攜帶BRCA1突變的小于65歲男性罹患前列腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)接近2倍，而BRCA2突變攜帶者的RR超過7倍。因此，NCCN指南建議BRCA1或BRCA2突變攜帶者應(yīng)在40歲時(shí)開始進(jìn)行PC篩查，包括前列腺特異性抗原（PSA）檢查和直腸指檢。林奇綜合征又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，與胚系DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān)，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為Amsterdam II，該標(biāo)準(zhǔn)要求至少3個(gè)家庭成員罹患相關(guān)腫瘤（例如，大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、腎盂或輸尿管）。LS患者一生中罹患PC的可能性高達(dá)2-5倍。然而，與針對(duì)HBOC綜合征的PC篩查建議不同，目前尚無針對(duì)LS綜合征患者PC篩查的NCCN指南。
研究目的
考慮到腫瘤家族史在早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療建議中的重要性，本研究旨在量化比較不同腫瘤家族史（例如，HPC和FPC，HBOC，LS）相關(guān)PC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。研究評(píng)估了總?cè)巳旱腜C相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，以及三個(gè)PC亞組的風(fēng)險(xiǎn)，包括早發(fā)性、致死性和具有臨床意義的PCs。
入組標(biāo)準(zhǔn)
本研究的數(shù)據(jù)來自美國猶他州人口數(shù)據(jù)庫（UPDB），入組標(biāo)準(zhǔn)如下：至少有連續(xù)3代的血統(tǒng)家系成員記錄；截至2017年1月1日，年齡為≥40歲，或此時(shí)去世；自1966年起屬于猶他州居民（在猶他州癌癥登記處（UCR）確診PC），且已知出生年份和出生狀態(tài)。隨后對(duì)每個(gè)入組者進(jìn)行HPC、FPC、HBOC和LS陽性/陰性家族史的評(píng)估。個(gè)人病史不計(jì)入家族史。
（1）遺傳性前列腺癌（HPC）家族史
遺傳性前列腺癌（HPC）家族史的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)如下：至少3名一級(jí)親屬患有PC（見圖1-A）；三級(jí)親屬中至少3名患病親屬，跨越三代且出自同一祖先（見圖1-B）；至少2名一級(jí)或二級(jí)親屬在≤55歲時(shí)診斷為PC（見圖1-C）。
圖 1 遺傳性前列腺癌（HPC）的家系圖
（2）遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征
（HBOC）家族史
NCCN指南（version 2.2017）對(duì)遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征（HBOC）家族史進(jìn)行了調(diào)整（見表1）。有些標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)那些Gleason得分≥7且確診為PC的親屬。由于Gleason評(píng)分并不適用于所有PC，因此通過“具有臨床意義的PC”來定義這些親屬。
表1 遺傳性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）的標(biāo)準(zhǔn)
（3）林奇綜合征（LS）家族史
林奇綜合征（LS）患者家族史的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可參考貝塞斯達(dá)指南修訂版（Revised Bethesda Guidelines）（見表2），納入標(biāo)準(zhǔn)中的LS相關(guān)腫瘤包括大腸癌、卵巢癌、胰腺癌、輸尿管/腎盂癌、腦癌、膽道癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、皮脂腺癌和胃癌。
表 2 林奇綜合征（LS）的標(biāo)準(zhǔn)
統(tǒng)計(jì)方法
計(jì)算三類不同家族史PC的RRs。利用STATA進(jìn)行泊松回歸，得到相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間（RR CIs）。
研究結(jié)果
（1）PC的患病率
本研究中共619,630名男性符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中421,827名男性（68.1%）在世。在世者的中位年齡為57.5歲，其余31.9％的男性死亡時(shí)的中位年齡為75.5歲。PC的患病率為5.9％（n = 36,360）；符合標(biāo)準(zhǔn)的早發(fā)性PC患者 2,562例（7.0％），符合標(biāo)準(zhǔn)的致死性PC患者4,044例（11.1％），符合標(biāo)準(zhǔn)的具有臨床意義的PC患者15,201例（41.8％）（見表3）。
圖 1 遺傳性前列腺癌（HPC）的家系圖
患者確診的中位年齡為69歲，70％以上的男性診斷為器官局限性疾病（organ-confined disease），而大約6％的男性首診已發(fā)生轉(zhuǎn)移。約71%的患者缺少Gleason評(píng)分信息，然而，在有Gleason評(píng)分的患者中（n=10,523），46.7%的患者Gleason評(píng)分≤6；39%的患者Gleason評(píng)分為7；14.3%的患者Gleason評(píng)分≥8。
（2）不同家族史男性罹患PC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)
研究表明，具有PC（FPC）、HPC、HBOC或LS家族史的男性罹患PC的風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢，其中HPC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高，PC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加了2.3倍（見表4）。一般來說，與家族史最為相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素是早發(fā)性疾病，具有HPC家族史的男性罹患早發(fā)PC的風(fēng)險(xiǎn)增加近4倍（RR, 3.93; 95% CI, 3.33 to 4.61）；具有LS家族史的男性罹患早發(fā)PC的風(fēng)險(xiǎn)增加了34%（RR, 1.34; 95% CI, 1.18 to 1.52），具有臨床意義的PC患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦有增加（RR, 1.15; 95% CI,1.10 to 1.21）。
表 4 基于腫瘤家族史的PC亞型罹患PC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)
（3）HPC不同亞型男性罹患PC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)
鑒于具有HPC家族史的男性罹患PC的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，文章評(píng)估了不同亞型HPC男性罹患PC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（見表5）。最常見的HPC亞型是至少3名受影響的親屬且跨越三代（n=11,104），而其他2種并不常見。一級(jí)親屬中有至少3名PC患者（n=2,618）的男性罹患早發(fā)PC的風(fēng)險(xiǎn)增加了8.72倍，一級(jí)親屬和/或二級(jí)親屬中有超過1名PC患者（n = 893）的男性罹患早發(fā)PC的風(fēng)險(xiǎn)增加了8.92倍。
表 5 不同HPC亞型男性罹患PC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)
臨床指南建議，具有特定腫瘤綜合征（如HBOC）家族史的男性應(yīng)考慮進(jìn)行基因檢測，尤其是存在侵襲性疾病的情況下。然而，盡管近親之間的同種疾病家族史（family history，F(xiàn)H）是確定前列腺癌（PC）的風(fēng)險(xiǎn)因素，仍需要不同腫瘤綜合征男性罹患PC的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。研究表明，在所有PC亞組（HPC、FPC、HBOC和LS）中，有HPC家族史的患者發(fā)生PC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高（RR, 2.30; 95% CI, 2.22 to 2.40），其次是HBOC和LS（1
縮寫：PC，前列腺癌；HPC，遺傳性前列腺癌；FPC，家族性前列腺癌；CRC，結(jié)直腸癌；HBOC，遺傳性乳腺癌和卵巢癌；LS，林奇綜合征；FDR，一級(jí)親屬；SDR，二級(jí)親屬；TDR，三級(jí)親屬；yo，年齡；RR，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。
參考文獻(xiàn)
Beebe-Dimmer JL, et al. Risk of Prostate Cancer Associated With Familial and Hereditary Cancer Syndromes. J Clin Oncol. 2020 Mar 24.
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