2022年11月，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）聯(lián)合發(fā)布了針對(duì)主動(dòng)脈疾病診斷和管理的最新指南，針對(duì)多種臨床表現(xiàn)的主動(dòng)脈疾病，提供了指導(dǎo)臨床醫(yī)生診斷、遺傳評(píng)估、家庭篩查、藥物治療、血管內(nèi)外科治療以及長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)方面的建議。新指南對(duì)之前發(fā)表的AHA/ACC指南中關(guān)于胸主動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病和二尖瓣主動(dòng)脈疾病的建議進(jìn)行更新，提供了新的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床醫(yī)生。此外，還制定了針對(duì)主動(dòng)脈疾病患者綜合管理的新建議。同時(shí)還特別強(qiáng)調(diào)了對(duì)孕前和整個(gè)孕期主動(dòng)脈疾病患者管理中臨床醫(yī)生和患者間共同決策的重要性。在主動(dòng)脈疾病患者的管理中，機(jī)構(gòu)干預(yù)和多學(xué)科管理也受到了越來(lái)越多的重視。而基因檢測(cè)對(duì)于主動(dòng)脈病患者的重要作用也在指南中得到了充分展現(xiàn)，包括明確診斷和鑒別診斷，高危親屬篩查，指導(dǎo)臨床治療和指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。本文僅就指南中提到的與遺傳性胸主動(dòng)脈疾病（HTAD）患者相關(guān)的內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)與歸納，并作為系列進(jìn)行介紹。
一、胸主動(dòng)脈瘤（TAA）病因
高血壓、吸煙、高膽固醇血癥和遺傳變異都是TAA疾病的危險(xiǎn)因素。引起TAA的原因包括遺傳性疾病、先天性疾病、多因子退行性疾病、既往的主動(dòng)脈夾層、炎癥性主動(dòng)脈疾病和感染性主動(dòng)脈疾病（見(jiàn)表1，表2）。主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤往往具有遺傳因素，并在年輕時(shí)出現(xiàn)，而胸降主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤往往是退化的，并且在老年時(shí)出現(xiàn)。此外，主動(dòng)脈根部和胸升主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤通常也與二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）有關(guān)，但BAV的遺傳基礎(chǔ)以及并非所有BAV患者都伴有主動(dòng)脈病變的原因尚不清楚。由于許多主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤是散發(fā)性和特發(fā)性的，所以患者的治療方法可能因潛在原因或家族史的不同而存在差異。
表1.發(fā)生TAA的原因
表2.可遺傳的TAA綜合征和相關(guān)疾病
注：某些攜帶基因致病變異的個(gè)體可能導(dǎo)致綜合征型HTAD，但其癥狀特征很少或沒(méi)有，而導(dǎo)致綜合征型HTAD的某些基因中的變異也可能導(dǎo)致非綜合征型HTAD。SMAD3過(guò)早骨關(guān)節(jié)炎和周圍神經(jīng)病變。
AAA：腹主動(dòng)脈瘤；AS：主動(dòng)脈瓣狹窄；BAV：二葉式主動(dòng)脈瓣；CAD：冠狀動(dòng)脈疾病；CoA：主動(dòng)脈狹窄；EDS：Ehlers-Danlos綜合征；FTAA：家族性胸主動(dòng)脈瘤（及夾層）綜合征；HTAD：遺傳性胸主動(dòng)脈疾病；MV：二尖瓣；MVP：二尖瓣脫垂；PDA：動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；TAA：胸主動(dòng)脈瘤；VSD：室間隔缺損。
二、胸主動(dòng)脈疾病（TAD）的基因檢測(cè)和家庭成員篩查
· 約20%的TAA與遺傳性胸主動(dòng)脈疾病有關(guān)，其中一些與多系統(tǒng)特征（綜合征型HTAD）有關(guān)，而另一些則與有無(wú)主動(dòng)脈分支異常（非綜合征型HTAD）有關(guān)（見(jiàn)表2）。多基因致病變異可導(dǎo)致TAA、腦動(dòng)脈瘤和AAA。高達(dá)20%的TAA或主動(dòng)脈夾層患者有TAD家族史，至少有1名一級(jí)親屬患病。人群研究表明，TAA和主動(dòng)脈夾層具有家族性，家族性病例發(fā)生TAA和主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于散發(fā)病例。因此，在主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤和升主動(dòng)脈瘤患者或主動(dòng)脈夾層患者中，通過(guò)影像學(xué)篩查一級(jí)親屬對(duì)于發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀TAD至關(guān)重要。
· 推薦對(duì)具有綜合征表現(xiàn)、有TAD家族史和/或發(fā)病早期的個(gè)體進(jìn)行基因檢測(cè)。同時(shí)推薦對(duì)所有TAD患者的一級(jí)親屬（不考慮發(fā)病年齡）進(jìn)行胸主動(dòng)脈成像以檢測(cè)無(wú)癥狀動(dòng)脈瘤。若基因檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，則應(yīng)對(duì)高危親屬進(jìn)行逐一檢測(cè)篩查，以確定是否有患病風(fēng)險(xiǎn)；若基因檢測(cè)結(jié)果為陰性或臨床意義未明時(shí)，一級(jí)親屬應(yīng)進(jìn)行主動(dòng)脈成像篩查（見(jiàn)圖1）。
· 主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤、升主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層的主要危險(xiǎn)因素是TAD易感基因的致病變異。臨床基因檢測(cè)對(duì)于臨床表現(xiàn)提示潛在單基因疾病的TAD患者的診斷評(píng)估是非常必要的，盡管基因檢測(cè)建議的重點(diǎn)是單基因突變高風(fēng)險(xiǎn)人群（見(jiàn)表3），但基因檢測(cè)在許多TAD患者中具有重要作用。所有疑似引起HTAD的基因組成的多基因panel檢測(cè)是效率較高且具有臨床意義的檢測(cè)方法。只有致病或可能致病變異才是有意義的，推薦對(duì)所有有遺傳致病變異風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩查。
· 通過(guò)對(duì)具有新基因致病變異的HTAD家族的臨床表征，數(shù)據(jù)顯示，潛在基因不僅可以預(yù)測(cè)家庭成員患胸主動(dòng)脈瘤和夾層（TAAD）的風(fēng)險(xiǎn)，而且可以預(yù)測(cè)主動(dòng)脈疾病的表現(xiàn)，在給定的主動(dòng)脈直徑范圍內(nèi)預(yù)測(cè)發(fā)生主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)，以及其他血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和類型。遺傳咨詢有助于向患者和家屬解釋遺傳風(fēng)險(xiǎn)及其遺傳方式，評(píng)估家族史以確定TAD風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)助家庭成員進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩查和/或TAD影像學(xué)檢查，并提供社會(huì)心理和倫理指導(dǎo)。
三、非綜合征遺傳性TAA和未確定遺傳原因患者的手術(shù)建議
1、對(duì)于患有非綜合征遺傳性胸主動(dòng)脈疾病（nsHTAD）的主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤或升主動(dòng)脈瘤且無(wú)明確遺傳原因的無(wú)癥狀患者，確定手術(shù)修復(fù)的時(shí)間需要共同決策，并根據(jù)主動(dòng)脈夾層、TAA修復(fù)或受累家庭成員的已知主動(dòng)脈直徑來(lái)決定；
2、對(duì)于上述患者，若受累家庭成員在夾層或動(dòng)脈瘤修復(fù)時(shí)無(wú)主動(dòng)脈直徑信息且無(wú)主動(dòng)脈不良事件的高危特征時(shí)（見(jiàn)表4），建議患者在主動(dòng)脈最大直徑≥5.0 cm時(shí)進(jìn)行修復(fù)；
3、對(duì)于患有nsHTAD且無(wú)明確遺傳原因、主動(dòng)脈最大直徑≥4.5 cm的主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈瘤患者（見(jiàn)表4），或因其他適應(yīng)癥正在接受心臟手術(shù)的患者，由多學(xué)科主動(dòng)脈團(tuán)隊(duì)中經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行主動(dòng)脈修復(fù)是合理的。
圖1.TAD患者的評(píng)估和基因檢測(cè)方案
表3.家族性TAD的風(fēng)險(xiǎn)因素
表4.遺傳性胸主動(dòng)脈瘤患者主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)特征
參考文獻(xiàn)：
Isselbacher EM, Preventza O, Black JH 3rd, et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 2022 Nov 2.
往期回顧：
《2021年加拿大心血管學(xué)會(huì)關(guān)于預(yù)防冠心病的成人血脂異常管理指南》
