急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是一種高度異質性的惡性腫瘤，其特征是反復出現的遺傳學、表觀遺傳學和代謝異常。AML相關基礎生物學知識的不斷增長推進了合理的藥物開發(fā)。目前，AML治療領域的發(fā)展迅速，也為患者預后的改善帶來了新的希望。圖1展示了2017至2019年FDA批準的8種AML靶向藥物，包括FLT3抑制劑Midostaurin和Gilteritinib，IDH1抑制劑Ivosidenib，IDH2抑制劑Enasidenib，BCL2抑制劑Venetoclax等。隨著越來越多新的靶藥出現，AML的治療已逐步從傳統(tǒng)的聯(lián)合化療、移植的治療模式步入個體化精準治療的新時代，因此，對新確診AML和復發(fā)時進行全面的分子分型以選擇最佳治療方案變得越來越重要。本文重點回顧新的AML單藥和聯(lián)合生物制劑（FLT3抑制劑隨后將單獨論述），并就如何將其有效地應用于臨床實踐提出了建議。
圖1 FDA近期批準的AML靶向藥物
（ADC, 抗體偶聯(lián)藥物; AML-MRC, 急性髓系白血病伴骨髓增生異常相關改變; HDAC, 大劑量阿糖胞苷; HMA, 低甲基化試劑; LDAC, 低劑量阿糖胞苷。）
01 CPX-351（Vyxeos）
2017年8月，FDA批準CPX-351（Vyxeos）用于治療繼發(fā)（治療相關）和伴有MDS相關細胞遺傳學異常（MRC）的急性髓系白血病。研究表明，在新診斷的、治療相關的AML或伴有MDS相關遺傳學異常的老年AML患者中，CPX-351療效優(yōu)于標準7 + 3方案。
CPX-351是阿糖胞苷和柔紅霉素按照5：1比例組合的脂質體，脂質體載體能增加白血病細胞的攝取率。在最初的一項II期隨機臨床研究中，CPX-351與標準化療方案（7+3）比較，研究納入60 - 75歲的新診斷AML患者。在整個隊列中，CPX-351組的CR/CRi率高于7+3組（66.7% vs 51.2%， P =0 .07），在細胞遺傳學不良（77.3% vs 38.5%， P =0 .03）和繼發(fā)性AML （57.6% vs 31.6%， P 5=0.06）患者中差異最為顯著。繼發(fā)AML亞組的中位OS也有所改善（12.1 vs 6.1個月，P =0 .01），而在整個隊列中未見顯著差異。
該研究引出一項驗證性的3期隨機臨床試驗，CPX-351 與7+3分別用于新診斷的老年繼發(fā)性AML患者，包括治療相關的AML（t-AML）和伴有MDS相關遺傳學異常的AML（AML-MRC）。在本試驗中，與標準化療方案7+3相比， CPX-351組患者的CR/CRi率更高 (33.3% vs47.7%， P =0. 016)，OS更長(5.95 vs9.56個月，P =0. 003)，中位隨訪時間為20.7個月。OS的改善部分是由于CPX-351治療組接受HSCT的患者比例更高(34% vs 25%)，這些患者的預后特別好（12月OS>60%）。雖然MRD的評估不是集中進行的，但CPX-351組術后HSCT結果的改善可能表明，脂質體配方可以實現更深層的緩解。在亞組分析中，與治療相關的AML、從慢性髓細胞性白血病演變而來的繼發(fā)性AML或未接受HMA治療的繼發(fā)性AML患者獲益最大。
02 Ivosidenib and enasidenib
2017年8月，FDA批準Enasidenib用于治療IDH2突變的成人復發(fā)/難治的AML患者。2018年7月，FDA批準Ivosidenib用于治療IDH1突變的復發(fā)/難治AML患者，2019年5月，Ivosidenib被批準用于年齡≥75歲或不適合強化化療的新診斷的成人AML患者。
異檸檬酸脫氫酶（IDH）酶IDH1和IDH2的重現性突變在15%-25%的AML患者中存在。IDH1和IDH2是催化異檸檬酸轉化為α酮戊二酸（α-KG）的關鍵酶，而突變的IDH1/2酶可將α-KG轉化為2-羥戊二酸（2-HG），2-HG可競爭性抑制α-KG介導的反應，抑制組蛋白和DNA去甲基化，引起細胞分化阻滯，參與的白血病發(fā)生。IDH1/2的突變與中風險核型、NPM1和DNMT3A突變以及年齡有關。IDH1/2突變對預后的影響取決于突變的位置和同時發(fā)生的其他遺傳學異常。例如， NPM1和IDH1/2共同突變的患者預后良好。
Enasidenib是一種口服IDH2突變選擇性抑制劑。對239例IDH2突變的髓系惡性腫瘤患者進行評估，1/2期研究包括176例(73%) 復發(fā)或難治性AML患者。劑量為100 mg時，總體有效率(包括CR、CRi、MLFS)為38.8%，CR率為19.6%。中位反應時間為1.9個月(0.5-9.4個月)，中位DOR為5.6個月(DOR, CR患者為8.8個月)。大約1/2的患者病情穩(wěn)定，平均治療時間為4個月，部分患者的好轉與血液系統(tǒng)的改善和輸血負擔的減少有關。中位隨訪時間為7.8個月，中位OS為8.8個月(7.7-9.6個月)，該研究表明Enasidenib優(yōu)于以往任何的搶救性化療。
一項I期研究評估了口服IDH1抑制劑Ivosidenib的安全性和有效性，研究共納入258例IDH1突變的復發(fā)/難治性AML患者，接受Ivosidenib 500 mg/d治療并至少隨訪6個月。Ivosidenib的總緩解率(CR、CRi和MLFS)為41.6%，CR率為21.6%。響應的平均時間是1.9 (0.8 - 4.7)，DOR中值為6.5個月(4.6 - 9.3)，DOR是9.3個月的病人實現CR。平均隨訪14.8個月，OS中值為8.8個月(6.7 - 10.2)。研究表明，Ivosidenib治療IDH1突變的復發(fā)或難治性AML有良好的療效和安全性。此外，在不適合強化化療的老年患者中，Ivosidenib單藥治療的CR/CRh率為42%，CR率為30%，中位OS為12.6個月。
03 Glasdegib （Daurismo）
2018年11月，FDA批準Glasdegib與低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯(lián)合治療年齡≥75歲或不適合強化化療的新診斷的成人AML患者。研究顯示，與LDAC單藥治療相比，Glasdegib與LDAC聯(lián)合使用可降低54%的死亡風險。
Gladegib是一種口服hedgehog通路抑制劑。一項II期臨床試驗納入115例新診斷的AML患者，以2：1的比例隨機接受Gladegib聯(lián)合LDAC（n=77）或LDAC單藥（n=38）治療。Glasdegib/LDAC與LDAC組的OS中位數分別為8.3個與和4.3個月，Glasdegib聯(lián)合LDAC組的完全緩解率為18.2%，而LDAC組的完全緩解率為2.6%。
04 Gemtuzumab ozogamicin （GO）
2017年9月1日，FDA批準吉妥珠單抗（Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg）用于治療表達CD33抗原的新診斷成人AML患者。同時也批準用于治療2歲及以上CD33陽性難治或復發(fā)AML患者。研究顯示，吉妥珠單抗（GO）可提高細胞遺傳學良好或中等風險CD33陽性患者的無事件生存。
吉妥珠單抗（GO）是一種靶向CD33的抗體-藥物偶聯(lián)物，與卡其霉素calicheamicin偶聯(lián)。吉妥珠單抗與抗原CD33特異性結合后可被髓細胞“內化”，在髓細胞的溶酶體內通過水解作用釋放刺孢霉素。刺孢霉素導致DNA雙鏈斷裂，誘導細胞死亡。該藥曾在2000年獲FDA批準用于治療表達CD33抗原的復發(fā)老年 AML，隨后由于臨床療效和安全性等問題于2010年6月撤市。該藥的重新獲批基于ALFA-0701臨床試驗的結果，該研究納入278名CD33陽性的新診斷AML成人患者(50-70歲)。隨機分配接受GO (3 mg/m2 , d1,4,和7)與柔紅霉素（60 mg/m2）和阿糖胞苷聯(lián)合治療，或只接受柔紅霉素和阿糖胞苷治療。結果顯示，接受GO與化療聯(lián)合治療患者的總生存 (OS) 和無事件生存期 (EFS) 長于那些只接受化療的患者，中位OS 分別為34月和19.月（P=.046），中位EFS分別為19.6個月和11.9個月(P=.00018)。
05 Venetoclax
2018年11月，FDA批準Venetoclax與阿扎胞苷或地西他濱或HMA聯(lián)合用于治療不適合強化化療的新診斷AML患者或≥75歲的老年AML患者。研究顯示，Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷(low-dose cytarabine，LDAC)或低甲基化藥物(hypomethylating agents，HMAs)對不適合強化化療的新診斷老年AML患者具有良好的安全性和療效。
Venetoclax是BCL2的選擇性抑制劑，BCL2是一種抗凋亡蛋白，AML在內的多種血液惡性腫瘤的共同機制是BCL-2蛋白過度表達，導致抗凋亡通路異常，venetoclax可選擇性結合并抑制BCL-2蛋白的表達。最新臨床數據顯示，在初發(fā)老年白血病中，Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷的CR/CRI率為62%，而Venetoclax聯(lián)合HMA的CR/CRI率高達73%。在Venetoclax（400mg或800mg）聯(lián)合HMA臨床試驗中，共入組145例老年初發(fā)白血病患者，中位年齡為74歲，其中49%患者具有不良預后的細胞遺傳學。所有患者（所有劑量）CR＋CRI率達67%，在Venetoclax 400mg＋HMA隊列中CR＋CRI率為73%，其中NPM1突變組CR＋CRI率最高91%，其次分別為IDH1/IDH2突變組72%，FLT3突變組71%，TP53突變組最低47%。總體CR/CRI率平均反應持續(xù)時間為11.3個月，中位生存時間為17.5個月，第1次反應的中位時間為1.2個月，最佳反應時間為2.1個月。多參數流式細胞術評估顯示，29%的患者MRD陰性。
小結與展望
數十年來，AML的治療一直是基于傳統(tǒng)的阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素的7+3治療方案，隨著人們對疾病分子機制的深入了解，新型分子靶向藥物為AML患者的治療帶來了希望。在過去的2年里有8種新藥獲批，可以預期的是，AML的治療正在跨入個體化“精準醫(yī)療”的新時代。圖2展示了分子分型如何指導新診斷AML的治療方案，反復進行的分子分型不僅可以輔助疾病的診斷和預后評估，還能為新確診和復發(fā)患者提供直接的治療指導。
圖2 新診斷AML的單藥和聯(lián)合治療流程
（CBF-AML, 核結合因子急性髓系白血病; chemo, 化療; HMA, 低甲基化制劑; t-AML, 與治療相關的急性髓系白血病。虛線表示療效不明確和/或值得進一步研究的治療方案，該流程不包括急性早幼粒細胞白血病的治療。）
參考文獻
Richard-Carpentier Guillaume, et al. Single-agent and combination biologics in acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2019: 548-556.
