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多發性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種以骨髓中積聚漿細胞為特征的惡性腫瘤，可導致骨質破壞和骨髓衰竭。盡管MM病變在形態學上可能相似，但根據細胞遺傳學可將患者分為不同的危險組。國際骨髓瘤工作組建議將高危細胞遺傳學異常定義為至少伴有t(4;14)、t(14;16)或del17p任意一個。高危細胞遺傳學異常的MM患者預后較差。Weisel K等進行了一項基于細胞遺傳學的CASTOR亞組分析，評估達雷木單抗+硼替佐米+地塞米松治療復發難治性多發性骨髓瘤患者（RRMM）40個月的療效和安全性。結果顯示，與Vd治療組（硼替佐米+地塞米松）相比，DVd治療組（達雷木單抗+硼替佐米+地塞米松）的中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）顯著延長，微小殘留病（minimal residual disease，MRD）陰性和持續MRD陰性患者的比例顯著升高；DVd治療組與Vd治療組的安全性相似。

498名患者隨機接受DVd治療和Vd治療，DVd組251名，Vd組247名。356名（71%）患者接受細胞遺傳學檢測，283名（57%）采用FISH檢測，217名（44%）采用核型分析，144名（29%）患者同時使用兩種方法檢測。表1展示以細胞遺傳學風險狀態為基礎的患者人口統計學、基線疾病和臨床特征。在達到完全緩解（complete response，CR）或療效更好的患者中，有15（16%）名患者未進行MRD評估。

表1 患者的人口統計學、基線疾病和臨床特征

DVd 達雷木單抗/硼替佐米/地塞米松，Vd硼替佐米/地塞米松，ISS國際分期系統，ECOG東部腫瘤協作組，ASCT自體干細胞移植，PI蛋白酶體抑制劑，IMiD免疫調節藥物，FISH熒光原位雜交

注：由于四舍五入百分比可能不等于100%。a. 基于FISH/核型檢測；b. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p異常的高危細胞遺傳學患者；c. ISS階段是基于血清β2-微球蛋白和白蛋白的結合；d. 具有≥2個t(4;14)，t(14;16)，或del17p異常的患者。

在標危和高危細胞遺傳學異常亞組中，分別有170（62%）和50（68%）名患者中止治療（表2）。因病情進展而停藥的Vd治療患者中，標危亞組9名（共34名），高危亞組2名（共12名），這些患者隨后接受達雷木單抗單藥治療。

表2 中止治療患者的細胞遺傳學風險

a. 基于FISH/核型檢測；b. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p異常的高危細胞遺傳學患者；c. 安全人口；d. 治療結束前“患者中止治療”的原因。

在平均40個月的隨訪后，與Vd治療組相比，DVd治療組患者的中位PFS顯著延長（標危：16.6m vs. 6.6m，P＜0.0001，圖1a；高危：12.6m vs. 6.2m，P=0.0106，圖1b）。既往接受過至少1種治療的患者中，相比Vd，DVd治療組患者的中位PFS顯著延長（標危：29.8m vs. 7.5m，P＜0.0001，圖1c；高危：20.1m vs. 8.4m，P = 0.0026，圖1d）。

ITT/生物標記風險人群(ITT人群中符合生物標記風險評估標準的患者)中的PFS：a標危細胞遺傳學異常患者b高危細胞遺傳學異常患者。既往1種治療方案的PFS患者：c標危細胞遺傳學患者和d高危細胞遺傳學異常患者。CI，置信區間；DVd，達雷木單抗加硼替佐米/地塞米松；HR，風險比；ITT，意向治療；PFS，無進展生存率；Vd，硼替佐米/地塞米松

DVd治療組較Vd治療組有更高的總緩解率（overall response rate, ORR）（標危：84% vs. 62%，P＜0.0001；高危：85% vs. 56%，P = 0.0512），包括完全緩解或更好的響應（標危：28% vs. 10%；高危：28% vs. 6%），以及非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）或更好的響應（標危：62% vs. 28%，P＜0.0001；高危：59% vs. 32%，P = 0.1259；表3)。相比Vd，DVd患者達到VGPR的中位時間更短（標危：3.5m vs.未評估，P＜0.0001；高危：3.5m vs. 6.2m；P = 0.1004)。

在DVd治療組中，MRD陰性患者（<10-5）的比例高于Vd組（標危：11% vs. 3%，P=0.0091；高危：15% vs. 0%，P=0.0271）。與Vd組相比，DVd治療組患者的MRD陰性持續至少6個月，與細胞遺傳學風險狀態無關。DVd組中有2例（1%）標危患者和3例（8%）高危患者的MRD陰性持續至少12個月，而Vd組兩種亞組均無MRD陰性。

表3標危和高危細胞遺傳學異常患者的緩解率和MRD陰性比例

a. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p異常的高危細胞遺傳學患者; b. 響應評估人口；c. ≥CR=sCR+CR；d. ≥VGPR=sCR+CR+VGPR；

e. ITT人口（標危：DVd，n = 141；Vd，n = 140；高危：DVd，n = 40；Vd, n = 35）。

與Vd組相比，DVd治療組患者的后線治療中位PFS延長（PFS on the subsequent line of therapy）（標危：34.2m vs. 18.5m，P＜0.0001，圖2a；高危：28.1m vs. 19.7m，P = 0.0915，圖2b)。在既往接受過1種治療的患者中，DVd治療組患者中位PFS2較Vd組患者延長（標危：未評估 vs. 23.4m，P = 0.0009，圖2c；高危：34.9m vs. 25.1m，P = 0.1951，圖2d）。

圖2 基于細胞遺傳風險狀態的PFS2值

ITT/生物標記風險人群(ITT人群中符合生物標記風險評估標準的患者)中的PFS2：a標危細胞遺傳學異常患者b高危細胞遺傳學異常患者。既往1種治療方案的PFS2患者：c標危細胞遺傳學患者和d高危細胞遺傳學異常患者。CI，置信區間；DVd，達雷木單抗加硼替佐米/地塞米松；HR，風險比；ITT，意向治療；PFS，后續治療的無進展生存率；Vd，硼替佐米/地塞米松

在數據分析期間，高危細胞遺傳學異常的患者中，DVd治療組有21例死亡，Vd治療組有23例死亡。總生存期數據尚不成熟，隨訪仍在進行中。

表4總結了至少25%的患者治療期間出現的所有不良事件（Treatment Emergent Adverse Event, TEAE），以及至少5%的患者治療期間出現的3/4級不良事件。由于藥物不良反應導致的停藥率在DVd組和Vd組相似（標危：8% vs. 10%；高危：10% vs. 9%）。

表4 最常見的是任意級(25%的患者)和3/4級(5%的患者)治療誘發的不良事件

達雷木單抗是一種人源性IgGκ單克隆抗體，能靶向CD38并通過多種途徑發揮抗腫瘤作用。達雷木單抗被批準作為單藥或聯合治療復發難治性MM患者，1）與硼替佐米/地塞米松(Vd)或來那度胺/地塞米松(Rd)聯合治療既往接受過至少1種治療方案的MM患者，2）與泊馬度胺/地塞米松聯合治療既往接受過至少2種治療方案（包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑）的MM患者，3）與硼替佐米/美法侖/強的松聯合或與來那度胺/地塞米松聯合用于新診斷的不適合自體干細胞移植的MM患者，4）與硼替佐米/沙利度胺/地塞米松聯合用于新診斷的適合移植的MM患者，5）單藥治療用于既往接受過至少三種方案治療、或對蛋白酶抑制劑和免疫調節劑均無效的MM患者。

CASTOR亞組分析顯示，在平均40個月的隨訪后，無論細胞遺傳風險狀況如何，DVd治療組患者在PFS方面的獲益顯著優于單純Vd治療組。值得注意的是，高危細胞遺傳異常患者接受DVd治療可獲得MRD陰性，這表明靶向CD38聯合其他標準治療方案有助于改善該群體的不良預后。在不遠的將來，針對高危RRMM患者的治療方案選擇仍然存在分歧，潛在的治療方案包括達雷木單抗聯合泊馬度胺、卡非佐米或硼替佐米、來那度胺和地塞米松。