Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險因素是肥厚型心肌病易感性和表達性的基礎
發布時間：2021-02-10 19:00:00來源：
摘要
近日，在Nature genetics雜志上發表了一篇題為“Common genetic variants and modifiable risk factors underpinhypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity”的文章，該文章經全基因組關聯研究（GWAS），鑒定出了12個HCM全基因組顯著易感性基因座。單核苷酸多態性（SNP）的可遺傳性顯示出較強的多基因影響，特別是對于肌小節陰性的HCM（64%的病例；h2g?=?0.34?±?0.02）。在一項驗證性研究中，遺傳風險評分對HCM的發生率有顯著影響，最低五分位的發生率減半，最高五分位的發生率翻倍，同時也影響了肌小節變異攜帶者表型的嚴重程度。孟德爾隨機化研究指出，舒張壓（DBP）是肌小節陰性的HCM的關鍵可變危險因素，DBP的標準差增加會使HCM風險增加四倍。常見的遺傳變異和可改變的危險因素在HCM中有重要的作用，建議在臨床上進行相關檢測。
背景介紹
肥厚型心肌病（HCM）是一種常見的、嚴重的遺傳性心臟病，每500人中至少有1人患肥厚型心肌病，是成人早期和中期猝死，栓塞性中風和心力衰竭的主要原因。肌小節性HCM是由肌絲基因突變引起的，是一種常染色體顯性遺傳疾病。然而，HCM具有外顯率低、表達可變的特點，這使診斷和預后面臨很大的挑戰。在更常見的肌小節陰性的情況下，病例往往是獨立的，但在家庭中常呈聚集性，這就需要在家庭中進行臨床監測。
研究對象
研究對象為肥厚型心肌病登記處（HCMR）和罕見疾病生物資源（BRRD）中無關的HCM患者。單核苷酸多態性（SNP）的可遺傳性使用GREML-LDMS進行計算，很大一部分HCM風險可歸因于常見（次要等位基因頻率（MAF）>0.01）SNPs（HCMRh2g=0.35±0.01; BRRD h2g=0.68±0.16)）的累加效應。最終對2,780例HCM患者和47,486例年齡和性別匹配的對照進行了全基因組關聯研究（GWAS）數據集的固定效應逆方差meta分析，共分析了8,590,397個SNP。
研究結果
對所有HCM患者（包含肌小節陽性和肌小節陰性）進行分析，在12個基因座(P<5×10?8)中鑒定出13個獨立的全基因組顯著變異（見表1）。
表1 在全基因組顯著性閾值下與HCM獨立相關的變異
FHOD3基因座包含兩個獨立的全基因組顯著變異，rs4799426和rs118060942，并處于連鎖平衡（r2=0.01）。除了FHOD3之外，所有的基因座都是新發現的，FHOD3此前在HCM GWAS中有報道。此前的候選基因研究報道了BAG3和FHOD3與不同類型心肌病中的罕見變異相關聯，BAG3和HSPB7基因座與擴張型心肌病（DCM）的常見變異相關聯。在HCM和DCM共有的基因座上，作用方向是相反的，HCM風險等位基因此前被證明可以降低DCM的風險。雖然其他一些基因座也編碼已知的心肌病基因（PLN和TTN），但未顯示主要的HCM和DCM肌絲基因座，這與導致這些基因改變蛋白質結構而不是表達水平的心肌病一致。排除極端多效性的rs28768976和由于致病性MYBPC3變異的長程連鎖不平衡而導致的rs78310129后，對所有HCM meta分析顯示，在5％FDR閾值下表現出與HCM獨立關聯的27個SNPs被匯總到一起，通過遺傳風險評分（GRS）進行預測。在三個獨立HCM隊列（包括1,769例患者和39,828例對照）的驗證性meta分析中，通過GRS預測了HCM的發生率（見圖1）。以60%的人群作為對照組，對最低五分位的個體有保護作用（OR=0.53（95% CI=0.45-0.63）），對最高五分位的個體其HCM的發生率增加兩倍以上（OR=2.30（95% CI=2.02-2.62））。與h2g評估一致，GRS在肌小節陰性的亞組中顯示出更大的效應（見圖1）。然而，在攜帶致病性肌小節變異的年輕人中，成年后患顯性心肌病的概率通常為50%，這對于患心肌病的平均風險減半或加倍可能具有臨床意義。
圖1 HCM GRS的驗證
為了確定常見的易感性變異是否影響肌小節陽性的HCM患者的疾病嚴重程度，評估了具有相似變異機制的病例組中GRS對左心室肥大的影響。GRS每增加1個標準差，MYBPC3截短變異攜帶者（n=232）最大左室壁厚度增加0.71±0.35 mm（P=0.048），而MYH7錯義變異攜帶者（n=186）最大左室壁厚度增加0.73±0.36 mm（P=0.037）（見圖2）。
圖2 標準化GRS與最大左室壁厚度之間的關系
觀察性研究表明，高血壓、肥胖和2型糖尿病在HCM患者中更為普遍，但這些可能是由于運動量減少引起的。本研究采用孟德爾隨機化的兩個樣本，對這些可遺傳性狀進行大規模的GWASs分析，推斷高血壓和肥胖與HCM的因果關系，而非糖尿病。最值得注意的是，舒張壓（DBP）似乎是肌小節陰性的HCM發生的主要危險因素。DBP（11.3 mmHg）每增加1個標準差，可導致HCM風險增加四倍（OR=3.93 (95% CI=2.86–5.41);P=3.74×10?16），與DBP相關的其他疾病的風險增加一倍以上（見圖3）。
圖3 DBP對肌小節陽性和肌小節陰性HCM的易感性與其他已確定的高血壓相關表型的相對影響結論與展望
在這項研究中確定的個體基因座對于推動心肌病發病機制的新見解具有巨大的潛力。其研究結果強調了常見變異對HCM發病風險的重要影響。在具有致病性肌小節變異的個體中，多基因的貢獻較弱，但一種常見的變異GRS在這里可能特別有用。此外，常見變異似乎可以解釋致病性肌小節變異的部分可變表達。GRS的臨床應用需要在足夠有力的HCM疾病進展的縱向調查中進行研究，尤其是在當前數量有限的肌小節陽性患者中的研究。在缺乏肌小節基因的主要致病性變異的個體中，建議多基因風險分布的極端情況（例如，人群的前1％）與因果風險因素相結合，會驅動個體易感性。多基因風險和DBP是主要的可改變的危險因素，可以極大地幫助管理肌小節陰性的HCM患者及其親屬。參考文獻
Harper A R, Goel A, Grace C, et al. Commongenetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathysusceptibility and expressivity. Nat Genet. 2021 Feb; 53(2): 135-142.關于肥厚型心肌病及相關內容的更多介紹，詳見：
· CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異與雜合個體的遲發性肥厚型心肌病相關
