摘要
《2019年中國居民營養與健康狀況調查報告》顯示，我國居民成人血脂異常患病率為18.6%，全國血脂異常患病人數已達1.6億。高脂血癥是高血壓、冠心病、腦卒中等致殘、致死性疾病的重要獨立誘發因素，控制血脂水平是降低心血管事件的有益措施，目前臨床廣泛使用的最有效的降脂藥物是他汀類。他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的首選藥物，也是冠心病一、二級預防的基礎用藥。他汀類藥物的降脂效果和不良反應風險因人而異，導致這種情況的關鍵原因是藥物在肝臟代謝和轉運方面的遺傳多態性。本文重點介紹影響他汀類藥物療效和不良反應的遺傳因素和影響機制，以期為臨床合理、安全使用他汀類藥物提供科學參考。
他汀類藥物被轉運載體從血漿轉運到肝臟中抑制HMG-CoA還原酶，使得內源性膽固醇的合成減少，反饋性刺激肝細胞表面低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）的受體數量增加，可以強效降低血液LDL水平。但是，在藥物使用過程中，有些患者會出現不良反應，有些患者的降脂效果不佳。藥物基因組學研究表明，遺傳因素會影響他汀類藥物的藥代動力學和藥效動力學，進而影響血液和肝臟中的藥物濃度，這正是導致他汀類藥物出現肌肉毒性和影響藥物療效的主要原因。
影響他汀類藥物不良反應的遺傳因素 他汀類藥物最常見的不良反應是骨骼肌毒性，發生率約為1-5%，具體表現為肌痛，肌病和橫紋肌溶解癥[1]。發生于1997年的“拜斯亭事件”就與這種肌毒性有關，拜斯亭是德國拜耳公司生產的一種他汀類降脂藥，通用名為西立伐他汀鈉片，適用于原發性高膽固醇血癥、混合高脂血癥、高甘油三酯血癥，該藥1997年在全球上市，2001年8月被拜耳公司緊急召回，并向全球發布停止使用該藥的警告。原因是拜斯亭可能導致橫紋肌溶解癥，若與貝特類降脂藥（吉非羅齊）合用會增加危險性。 藥物基因組研究發現，他汀類藥物的不良反應可能與編碼藥物轉運蛋白或藥物代謝酶的基因多態性相關，近年來，研究熱點聚焦于細胞色素P450酶相關基因、MDR1、SLCO1B1 等。其中證據等級較高、研究較多且結論較為明確的是SLCO1B1基因，該基因參與編碼肝細胞表面轉運載體OATP1B1，OATP1B1在肝細胞基底外側膜表達，在肝臟攝取藥物的過程中發揮重要作用。 SLCO1B1基因定位于12號染色體短臂1區2帶，包括15個外顯子和14個內含子，其cDNA包含2073個堿基，編碼691個氨基酸，存在20個以上的功能遺傳多態性。SLCO1B1基因的部分SNPs已經在體外或體內實驗中被證實與轉運功能異常有關。研究發現，SLCO1B1基因5號外顯子c.521T>C （rs4149056）的C等位基因攜帶者服用辛伐他汀80mg時發生肌病的歸因風險為60%。心臟保護研究（Heart Protection Study, HPS）結果顯示，c.521T>C位點的C等位基因單拷貝可預測肌病（OR：4.7，95%CI：3.5~6.4）[2]。 2014年更新的CPIC指南指出，SLCO1B1 c.521T＞C的C等位基因（包含在*5、*15和*17單倍型中）與辛伐他汀藥物的轉運功能降低、藥物清除率下降相關，這種變化會顯著增加他汀類藥物相關肌肉損傷的嚴重程度[1]。我國衛計委2015年發布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》也指出，SLCO1B1 521T＞C的多態性和包括辛伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀在內的多種他汀藥物引起的肌病相關[5]。 影響他汀類藥物療效的遺傳因素 他汀類藥物的療效存在個體差異，影響因素包括患者的疾病類型、病程和藥物劑量等。相關研究表明，個體的基因多態性是影響他汀類藥物療效的重要因素，其中研究熱點聚焦于編碼載脂蛋白E的APOE基因，載脂蛋白E主要在肝臟和腦組織中合成，參與脂蛋白的轉化、代謝以及脂肪的激活水解等過程。APOE含3種等位基因ε2、ε3和ε4，其多態性可能與他汀類藥物的療效存在關聯。 一項臨床研究證實，基因多態性和他汀類藥物的治療反應相關，150名患者被隨機分配至阿托伐他汀或普伐他汀組，研究發現APOE基因與使用阿托伐他汀后的LDL-C減少百分比顯著相關（ε2攜帶者53.8％，ε3/ε3 48.1％和ε4攜帶者46.4%，P=0.00039），同樣的結果出現在普伐他汀組中（ε2攜帶者22.1％，ε3/ε3 21.8％，ε4攜帶者16.6％，P=0.00038）。第30天達到LDL-C≤70mg/dL的ε2攜帶者的比例高于ε4攜帶者（P=1.3×10-5）[3]。 我國衛計委《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》指出，APOE基因多態性和普伐他汀的療效相關，建議基因型為ε2/ε2的高血脂癥患者選用普伐他汀來提高降脂療效[5]。 他汀類個體化用藥基因檢測 個體的基因多態性是影響他汀類藥物反應性（療效和不良反應）差異的首要因素，他汀類藥物臨床使用時，建議根據SLCO1B1和APOE的基因分型結果進行個體化治療，他汀類藥物基因檢測的臨床意義如下： 表1 基于SLCO1B1基因型指導他汀類用藥 表2 APOE基因型與他汀類的降脂療效 小結 他汀類藥物在體內的代謝、排泄等過程易受多種因素影響，基因多態性是不良反應及療效個體差異的首要原因。因此，通過檢測個體的基因多態性，進而明確基因多態性與個體藥物反應差異的關系，是實現他汀類個體化治療的關鍵。 參考文獻： [1] Ramsey LB, Johnson SG, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014, 96(4): 423-8. [2] Mariano A, Christian C, Hernan C, et al. Pharmacogenomics and adverse drug reations: the case of statins. Expert Opinion Pharmacother. 2011,12: 1499-1509. [3] Mega JL, Morrow DA, et al. Identification of genetic variants associated with response to statin therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009, 29(9): 1310-5. [4] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版). 中國健康管理學雜志. 2016, 31(10): 7-28. [5]《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》
