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研究目的

LMNA相關的擴張型心肌病（LMNA-DCM）是一種嚴重的危及生命的疾病，而目前的醫(yī)療水平仍然有限。這項2期研究評估了口服選擇性p38絲裂原激活蛋白激酶抑制劑ARRY-371797對LMNA-DCM患者的功能能力和心臟功能的影響。

研究方法

選擇來自紐約心臟協(xié)會II-IIIA級的有心臟衰竭治療背景的LMNA-DCM患者，令他們服用ARRY-371797，每天兩次，每次100或400 mg，持續(xù)48周。主要目的是觀察12周時6分鐘步行測試距離相對于基準劑量的變化。次要目的包括6分鐘步行測試距離隨時間的變化、NT-proBNP（N末端前體腦利鈉肽）濃度、左心室射血分數(shù)和堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷的生活質(zhì)量評分，將2個劑量組的數(shù)據(jù)合并。

研究結果

共納入12例患者，基準劑量時6分鐘步行測試距離中位數(shù)為314 m（最小值為246 m，最大值為412 m）。第12周時，6分鐘步行測試距離相對于基準劑量的平均值（80% CI）增加了69 m（最小值為39 m，最大值為100 m，中位數(shù)為47 m），NT-proBNP濃度的中位數(shù)從基線時的1409 pg/mL降到848 pg/mL，平均左心室射血分數(shù)趨于穩(wěn)定，堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷總體評分和臨床總結評分有改善的趨勢。目前未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的與藥物相關的安全問題。

圖1.LMNA-DCM患者的p38 MAPK通路

ASK1：凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1；ATF2：激活轉錄因子2；CDC42：細胞分裂控制蛋白42同源物；DAXX：死亡相關蛋白6；FasL：Fas配體；Fax：軸突連接失敗；LMNA：核層蛋白A/C基因；LPS：脂多糖；MAL：髓磷脂和淋巴細胞蛋白；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；MAPKAPK2/3，絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2/3；MEF2：心肌細胞增強因子；MKK3/6：絲裂原活化蛋白激酶3/6；MLK1，混合譜系激酶1；MyD88：骨髓分化主要反應88；RAC1：Ras相關C3肉毒毒素底物；RIP：受體相互作用蛋白；TAK1：轉化生長因子β活化激酶1；TLR：Toll樣受體；TRADD：腫瘤壞死因子受體1型相關死亡結構域蛋白；TRAF2；腫瘤壞死因子受體相關因子2；TRAM：TRIF相關銜接分子；TRIF：Toll/白細胞介素-1受體結構域接頭誘導干擾素-β.

圖2.使用ARRY-371797（PF-07265803）治療的平均6MWT距離（A）、平均NT-proBNP濃度（B）和KCCQ-12 OS和CS評分（C）中位數(shù)

*P≤0.05：與基準劑量相比，6MWT距離顯著增加；6MWT：6分鐘步行測試；CS：臨床總結；KCCQ-12：堪薩斯城心肌病問卷調(diào)查簡寫；NT-proBNP：N末端前體腦利鈉肽；OS：整體總結

結論

在這項2期試驗中，LMNA-DCM患者在接受ARRY-371797（PF-07265803）治療后，功能能力得到提高，心肌生物標志物NT-proBNP濃度降低。該試驗表明，使用選擇性p38α抑制劑（ARRY-371797 [PF-07265803]）抑制p38 MAPK可能會提供一種新的治療方法，有可能填補LMNA-DCM患者的醫(yī)療需求。ARRY-371797（PF-07265803）具有改善這些患者的功能能力和生活質(zhì)量的潛力，目前正在作為第一種專門針對LMNA-DCM患者的治療方法進行測試。

局限性

這是一項小規(guī)模的2期試驗，在年齡范圍廣、數(shù)量有限的罕見疾病患者中進行，沒有對照組。因此，考慮到樣本量有限，年齡對試驗目的的潛在影響，如6MWT以及缺乏與護理標準的比較，應謹慎解釋數(shù)據(jù)。然而，觀察到的6MWT距離與基準劑量相比在統(tǒng)計學上有顯著增加是有希望的，特別是在目前沒有針對疾病根本原因的專門治療方法的情況下。雖然與6MWT相關的學習效應在一項非對照研究中尤其重要，但每位患者在治療開始前進行了3次6MWT，以最大限度地減少這些效應的影響。正在進行的3期REALM-DCM試驗的數(shù)據(jù)將提供更可靠的數(shù)據(jù)，說明在更大的LMNA-DCM患者人群中，使用ARRY-371797（PF-07265803）治療對功能能力、心肌生物標志物、生活質(zhì)量指標以及安全性和耐受性的影響。

參考文獻

MacRae CA, Taylor MRG, Mestroni L, et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study. Circ Genom Precis Med. 2022 Dec 14: e003730.