前言
一對夫婦正計劃組建家庭。丈夫25歲，德系猶太人，據說他可能會將“猶太疾病”如泰薩病遺傳給他的孩子。他的妻子25歲拉美裔，也因為她的母親和祖母都在40多歲時確診乳腺癌而憂慮。他們在閱讀了第三方檢測服務公司提供的攜帶者篩查和新的BRCA1/BRCA2檢測項目說明后，決定訂購23andMe檢測。收到檢測報告后（見表1），妻子得知BRCA1/BRCA2檢測的陰性結果后如釋負重。然而，令他們擔心的是，檢測報告顯示丈夫是戈謝病1型的突變攜帶者，妻子是囊性纖維化的突變攜帶者，盡管他們知道家里沒有人患有上述疾病。同時，丈夫還發現他的APOE基因有2個拷貝的ε4變異，他開始擔心自己有罹患阿爾茨海默病的風險。他們將檢測結果帶給內科醫生，希望獲取更為專業的建議。 表1 23andMe檢測結果和臨床建議 鑒于公眾對人類遺傳學和精準醫學的興趣日益增加，直接面向消費者（direct-to-consumer, DTC）的基因檢測正變得越來越受歡迎，臨床醫生應該預料到患者帶著DTC檢測報告來咨詢的情況會更頻繁地出現。DTC基因檢測被大肆宣傳并直接向公眾出售。DTC檢測除了能為消費者提供組源信息和一些非疾病特征（例如眼睛和頭發的顏色，習慣的起床時間，厭惡香菜，咖啡因的攝入偏好，或能在吃蘆筍時聞到尿味等等）以外，這類檢測還可能提供有關某類疾病風險的信息，以及有生育指導意義的常染色體隱性遺傳病的攜帶者狀態，以及致病變異（俗稱突變）等。盡管DTC檢測的受眾人群更廣泛，但它涵蓋的基因和疾病信息有限，不能用于診斷。此外，人們對DTC遺傳風險檢測的準確性和技術方法的效能，以及DTC檢測所提供的健康風險信息的臨床效用等尚有疑慮。 公司提供的DTC檢測服務不盡相同，如AncestryDNA和National Geographic僅提供組源信息，而另一些公司則能提供更為廣泛的信息，但必須首先得到醫生的批準。例如，Genos提供全外顯子組測序，而Veritas提供詳細的遺傳風險信息。23andMe是最知名的DTC檢測公司之一，也是最早向公眾提供基因檢測服務的公司之一，以提供無需醫生批準/參與的遺傳風險信息而聞名。 23andMe檢測的許多疾病較為罕見，這些信息對公眾的臨床效用有限。雖然檢測中包含的一部分變異可能會增加某種疾病的發病風險，但它們通常只占某種疾病易患性變異的一小部分，同時這些基因并沒有被全面測序或評估。多數情況下，陽性結果的預測值很低，因為很多變異會受其他因素影響如基因相互作用、環境和生活方式等。在不了解現病史和家族史的情況下進行變異分析，可能會導致檢測結果的誤讀和疾病風險評估的不準確。需要說明的是，對于非歐洲血統的人來說，這種誤讀的可能性更高，因為多數檢測服務不包括非歐洲血統人群的常見變異。然而，對于德系猶太人后裔來說，23andMe的變異檢測更有幫助。 我們相信臨床醫生可以通過多種方式幫助患者了解DTC檢測結果的含義和局限性。以下是美國醫學遺傳學和基因組學研究所提出的建議。 01 合規的臨床檢測和數據分析 基因檢測的數據生成和分析可以由DTC公司執行，或者由DTC公司和第三方檢驗公司共同完成。所有臨床數據應在臨床實驗室改進修正案（CLIA）認證的實驗室生成和分析。如果23andMe檢測結果為陰性，但臨床懷疑程度較高，則需要對所有相關基因和變異進行進一步檢測，并對這些基因進行全面分析。檢測結果的解讀和遺傳咨詢應由專業的遺傳學專家進行。 02 遺傳學專家的幫助 我們相信臨床醫生可以通過多種方式幫助患者了解DTC檢測結果的含義和局限性。以下是美國醫學遺傳學和基因組學研究所提出的建議。 03 信息傳遞的細節 受檢者應被告知DTC檢測不是診斷性檢測，提供的有關疾病風險信息有限。檢測結果的臨床解讀通常較復雜，包括患者的特定信息如家族史和個人病史，以及其他風險因素。這些信息應在適當的情況下以符合受檢者文化習慣的、可理解的方式進行傳遞。 04 隱私相關的信息 在訂購23andMe的基因檢測服務前，消費者必須簽署一份25頁的服務協議和一份29頁的隱私聲明。兩項都是允許公司使用各類個人信息的法律協議，一些是23andMe公司自行使用，另一些是公司授權的其他科研用途，例如，23andMe已將部分信息出售給開發新療法的制藥公司。這些可能會讓普通消費者感到困惑，受檢者應仔細閱讀自己簽署的協議，并應向檢測實驗室咨詢有關數據隱私的問題。臨床醫生不負責處理隱私問題。 在這個案例中，內科醫生會給出什么樣的臨床建議? 01 針對戈謝病或囊性纖維化 首先，臨床醫生應告訴這對夫婦，23andMe的檢測服務僅針對特定的變異，并沒有涵蓋戈謝病或囊性纖維化的所有致病變異，因此，這兩種隱性遺傳病篩查的陰性結果并不排除他們可能攜帶致病變異。一個重要的因素是，考慮到血統因素，他們仍有攜帶致病基因的風險。例如，雖然丈夫的囊性纖維化攜帶者檢測結果為陰性，但23andMe報告稱，即使結果為陰性，一名德系猶太血統的個體仍有1/390的風險是囊性纖維化攜帶者。如果考慮這一風險，他們可以選擇進一步檢測。如果夫妻雙方都是上述同一種遺傳病的攜帶者，他們的孩子會有25%的幾率患病。他們可以與遺傳咨詢師討論進一步基因檢測的選擇，以及有關戈謝病和囊性纖維化的詳細信息，包括病情、治療方案以及生殖選擇等。 02 針對乳腺癌 第二，內科醫生應向妻子解釋23andMe檢測僅包括BRCA1/BRCA2基因的3種致病變異，這些變異在德系猶太人中很常見，它不包括可能增加遺傳性乳腺癌風險的其他基因如TP53，PTEN或PALB2等。根據她的家族史，盡管她的BRCA1/2檢測結果陰性，妻子患乳腺癌的風險仍然增加，建議她預約遺傳咨詢師討論乳腺癌的患病風險，以及她攜帶遺傳性乳腺癌致病變異的風險，以及更全面的基因檢測。她可以通過加強監測、化學藥物預防，以及預防性手術切除等降低乳腺癌的發病風險。 03 針對阿爾茨海默病 最后，內科醫生應告知丈夫，即使他沒有家族史，攜帶APOE基因2個拷貝的4個變異可能會增加他罹患阿爾茨海默病的風險。盡管尚未證實具體的干預措施可以消除風險，但相關數據表明，定期運動、健康飲食和保持心血管健康可以降低發病風險。 總之，23andMe檢測的臨床價值目前較為有限，由于涵蓋的基因和變異的數量較少，尚不能全面評估大多數人和大多數疾病的風險。最常見的臨床應用是在德系猶太血統人群中鑒定BRCA1/BRCA2的致病變異。然而，不論血統如何，每個已經確定致病變異的個體都需要根據NCCN指南進行管理。 在出具DTC檢測報告前，臨床診斷實驗室應與受檢者確認，并由醫療專業人員與受檢者討論檢測結果。臨床醫生應準備好應對受檢者對基因檢測結果的擔憂。如果帶著DTC檢測報告咨詢醫生的患者數量顯著增長，檢測實驗室將需要提供相應的解決方案以應對受檢者的常見問題。 參考文獻： Artin MG, Stiles D, et al. Cases in Precision Medicine: When Patients Present With Direct-to-Consumer Genetic Test Results. Ann. Intern. Med. 2019.
