近日，《European Society of Cardiology》上發表了一篇名為《Non-missense variants of KCNH2 show better outcomes in type 2 long QT syndrome》的文章。文章研究表明，與攜帶以顯性負效應為致病機制的錯義變異的患者相比，攜帶以單倍劑量不足為致病機制的非錯義變異的2型長QT綜合征患者預后更好。這也說明了基因檢測在輔助診治中的作用與意義。
新發現
★ 超過30%的2型長QT綜合征（LQT2）相關的KCNH2變異是非錯義變異，預計導致不適用于常規功能分析的單倍劑量不足；因此，非錯義變異的功能后果對臨床結局的影響尚不清楚。
★ 研究發現，攜帶非錯義變異的患者比攜帶罕見的導致LQT2的錯義變異的患者有更好的心律失常結局。此外，研究發現，某些功能區域的錯義變異導致的表型和結果與非錯義變異相似，這說明這些錯義變異可能導致單倍劑量不足。
★ 研究的結果與方法將促進我們對體外研究和LQT2中非錯義變異的生物學后果的理解。
圖示摘要
AE，心律失常事件；CI，置信區間；CNBHD，環核苷酸結合同源結構域；DN，顯性負效應；EAGD，ether-à-go-go結構域；ER，內質網；ERAD，內質網相關降解；HR，危險比；HI，單倍劑量不足；LOF，功能缺失；LQT2，2型長QT綜合征；mRNA，信使RNA；NMD，無義介導的mRNA衰減；PD，孔結構域；pDN，預測的DN；pHI，預測的HI；PTC，提前終止密碼子；QTc，校正的QT間期；VSD，電壓傳感器結構域；WT，野生型。
研究目標
超過三分之一的2型長QT綜合征（LQT2）患者攜帶KCNH2非錯義變異。這樣的變異可導致單倍劑量不足（HI），從而導致功能缺失機制。然而，它們的臨床表型還未得到充分的研究。其余三分之二的患者攜帶錯義變異，而過去的研究發現，這些變異大部分會產生運輸缺陷，導致不同的功能變化：HI或顯性負效應（DN）。文章研究了分子機制改變對LQT2患者臨床結局的影響。
研究方法和結果
文章納入了接受基因檢測的429名LQT2患者（234名先證者），這些患者攜帶KCNH2變異。與攜帶錯義變異的患者相比，攜帶非錯義變異的患者有更短的校正后的QT間期（QTc）和更少的心律失常事件（AEs）。研究發現，40%的錯義變異曾被報告為HI或DN。非錯義變異組和HI組有相似的表型，且QTc值與AEs均短于或少于DN組。在此前工作基礎上，我們預測了未報道變異的功能改變——無論它們通過功能結構域改變的機制是HI或DN——并將它們分為預測的HI（pHI）或pDN組。與pDN組相比，包含非錯義變異的pHI組展現出更溫和的表型。多因素Cox模型表明功能改變是AEs的獨立危險因素（P=0.005）。
（如圖1）
圖1 AE發生可能性的Kaplan-Meier生存率分析
（A）非錯義變異攜帶者和錯義變異攜帶者發生心律失常事件（AEs）的可能性。（B）非錯義變異攜帶者、HI組和DN組發生AEs的可能性。（C）pHI組和pDN組攜帶者發生AEs的可能性。AEs，心律失常事件；DN，顯性負效應；HI，單倍劑量不足；pDN，預測的DN；pHI，預測的HI。
結論
研究首次發現，攜帶KCNH2非錯義變異和已知導致HI錯義變異的患者比攜帶已知導致DN效應變異的患者有更好的臨床結局。通過功能后果預測補充的風險分層顯示，HI變異比DN變異具有更好的心律失常結局。研究強調了結合分子生物學和臨床表型的優勢，以建立LQT2患者非錯義變異的生物學后果和臨床結局之間的關聯。該結論進一步表明了在臨床預后中基因檢測的意義。
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適用人群
① 臨床診斷或疑似遺傳性心血管病的患者；
② 具有心血管病家族史或不明原因暈厥史的高危人群；
③ 希望了解自身心血管病患病風險的健康人群。
參考文獻
Aizawa T, Wada Y, Hasegawa K,et al. Non-missense variants of KCNH2 show better outcomes in type 2 long QT syndrome. Europace. 2023 Mar 2:euac269.
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