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近日，在Asian Cardiovasc Thorac Ann學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了題為“Thoracic aortic aneurysm gene dictionary”的綜述，該綜述主要介紹了迄今為止所報(bào)道的與綜合征型和非綜合征型胸主動(dòng)脈瘤/夾層相關(guān)的30多個(gè)基因。涉及的致病基因及特異性變異有助于預(yù)測(cè)疾病表型，包括發(fā)病年齡、早發(fā)夾層（直徑<5 cm）風(fēng)險(xiǎn)以及其他心血管和系統(tǒng)性表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。這種遺傳學(xué)“詞典”已經(jīng)成為臨床現(xiàn)實(shí)，使我們可以根據(jù)明確的致病突變對(duì)相當(dāng)大比例的胸主動(dòng)脈瘤/夾層（TAAD）患者進(jìn)行個(gè)性化護(hù)理。TAAD患者的廣泛基因測(cè)序，對(duì)迅速擴(kuò)大該詞典以及最終為每名患者提供真正個(gè)性化的護(hù)理至關(guān)重要。

AAA：腹主動(dòng)脈瘤；AAT：家族性胸主動(dòng)脈瘤；AD：常染色體顯性遺傳；AOVD：主動(dòng)脈瓣疾病；AR：常染色體隱性遺傳；ARD：主動(dòng)脈根部擴(kuò)張；AVM：動(dòng)靜脈畸形；BAV：二葉主動(dòng)脈瓣；CAD：冠狀動(dòng)脈疾病；CTD：結(jié)締組織病；CVD：腦血管病；ECM：細(xì)胞外基質(zhì)；EDS：Ehlers-Danlos綜合征；FTAA：家族性胸主動(dòng)脈瘤；FTAAD：家族性胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層；HHT：遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；IA：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；JP：青少年息肉病；LDS：Loeys-Dietz綜合征；MFS：馬凡綜合征；MYMY：煙霧病；OMIM：在線(xiàn)人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)；PDA：動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；SMC：平滑肌細(xì)胞；SVAS：瓣膜上主動(dòng)脈狹窄；TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；TAA：胸主動(dòng)脈瘤；TAAD：胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；TGFBR：TGF-β受體；XLD：X-連鎖顯性遺傳。

胸主動(dòng)脈瘤（TAA）影響約1%的普通人群，通常表現(xiàn)為臨床無(wú)癥狀，但進(jìn)展性增大直至破裂或夾層發(fā)生。治療的目標(biāo)是通過(guò)預(yù)防性外科修復(fù)來(lái)阻止這些潛在的致命并發(fā)癥，從而使預(yù)期壽命恢復(fù)正常。由于TAAD的主要危險(xiǎn)因素包括高血壓、二葉主動(dòng)脈瓣、遺傳傾向和/或陽(yáng)性家族史，了解TAAD的遺傳學(xué)對(duì)于提高我們鑒別和危險(xiǎn)分層患者的能力至關(guān)重要。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，已發(fā)現(xiàn)超過(guò)30個(gè)基因上的變異與TAAD相關(guān)（表1）。這些基因通常編碼細(xì)胞外基質(zhì)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）信號(hào)通路或血管平滑肌細(xì)胞收縮單位的成分。

表1. 與綜合征型和非綜合征型胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層相關(guān)的基因、相關(guān)血管特征和擇期手術(shù)干預(yù)的大小標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)主動(dòng)脈以外臨床表現(xiàn)的存在與否，傳統(tǒng)上可將TAAD分為綜合征型和非綜合征型TAAD。而基于是否存在其他受累家庭成員，非綜合征型TAAD可進(jìn)一步分為家族性TAAD和散發(fā)性TAAD。約20%的非綜合征型TAAD患者至少有1名受累的一級(jí)家庭成員，盡管這可能被低估，因?yàn)椴⒎撬屑彝コ蓡T都進(jìn)行了常規(guī)成像檢查。雖然這一廣泛的臨床分類(lèi)有助于鑒別TAAD及相關(guān)主動(dòng)脈外臨床表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者和親屬，但這些傳統(tǒng)的TAAD分類(lèi)包含明顯的異質(zhì)性表現(xiàn)。越來(lái)越清楚的是，我們必須通過(guò)致病基因和特異性遺傳變異來(lái)理解和分類(lèi)TAAD。

綜合征型TAAD包括馬凡綜合征（MFS）、Loeys-Dietz綜合征（LDS）和Ehlers-Danlos綜合征（EDS）。受累患者常累及心血管、肌肉骨骼、眼部、皮膚、表皮和其他系統(tǒng)。對(duì)這些患者進(jìn)行基因檢測(cè)通常可以證實(shí)綜合征型TAAD的臨床診斷。致病基因以及特異性遺傳變異與不同的疾病表現(xiàn)相關(guān)。

非綜合征型家族性TAAD包括20%的孤立性TAAD患者，這些患者至少有1名受累的一級(jí)家庭成員。家族性TAAD通常出現(xiàn)在年齡較小和動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)速度較快的情況下，表明與散發(fā)性TAAD相比致命性增加。臨床上，這些患者可以根據(jù)其陽(yáng)性家族史和隨后的影像學(xué)篩查來(lái)確診。基因檢測(cè)可以幫助預(yù)測(cè)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，然而只有大約30%的人發(fā)現(xiàn)了致病變異。

非綜合征型散發(fā)性TAAD包括患有孤立的TAAD但無(wú)任何一級(jí)家族成員受累的個(gè)體。一些基因上的變異與散發(fā)性TAAD相關(guān)。攜帶致病變異的病例在發(fā)生夾層時(shí)更年輕。TAAD基因上的有害拷貝數(shù)變異，和KIF6、LRP1、ULK4 及包含有害拷貝數(shù)變異在內(nèi)的其他基因上的其他變異，都與TAAD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

研究人員已證實(shí)了30多個(gè)與TAAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因。然而，我們必須超越單基因TAAD，去尋求能夠理解TAAD的多因素機(jī)制，包括多基因因素和環(huán)境因素。TAAD的遺傳學(xué)詞典是一種臨床現(xiàn)實(shí)。我們現(xiàn)在可以根據(jù)明確的致病突變對(duì)相當(dāng)大比例的TAAD患者進(jìn)行個(gè)性化護(hù)理。這本迅速擴(kuò)充的詞典每年都會(huì)更新一次，增加一些新基因，并發(fā)表于《主動(dòng)脈》雜志上。然而，這項(xiàng)任務(wù)遠(yuǎn)未完成。完成理想的遺傳學(xué)詞典將真正地使我們能夠?qū)γ棵颊哌M(jìn)行個(gè)性化護(hù)理。

自2012年以來(lái)，我們獲得了耶魯大學(xué)主動(dòng)脈研究所600多名患者的全外顯子組測(cè)序（WES）數(shù)據(jù)。基于此，我們已經(jīng)在一組TAAD易感基因組合中鑒別出了（可能）致病突變，以及許多臨床意義未明變異（VUS）（詳見(jiàn)圖1以了解已知TAAD風(fēng)險(xiǎn)基因中鑒定出的變異頻率分布）。基因檢測(cè)的診斷率在不同研究中從3%到37%不等，這取決于所使用的TAAD基因組合、VUS的包含情況和患者隊(duì)列。然而，當(dāng)鑒定出新變異時(shí)，WES允許對(duì)WES數(shù)據(jù)進(jìn)行追溯性再分析。基因檢測(cè)結(jié)果通常會(huì)影響手術(shù)的決定，特別是那些與早發(fā)夾層（直徑<5 cm）風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的變異（圖2）。此外，利用WES鑒定出患者的潛在突變，就可以通過(guò)簡(jiǎn)單、廉價(jià)的Sanger測(cè)序?qū)ζ浼彝コ蓡T進(jìn)行檢測(cè)。有共同致病基因的家庭成員將接受連續(xù)的主動(dòng)脈監(jiān)測(cè)。WES數(shù)據(jù)對(duì)于未來(lái)發(fā)現(xiàn)新的致病突變或變異也至關(guān)重要。因此，我們提倡對(duì)所有TAAD患者都進(jìn)行基因檢測(cè)。

最后，還需要一些其他篩查工具來(lái)鑒別那些有TAAD風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，其中大多數(shù)都缺乏主動(dòng)脈外臨床表現(xiàn)和已知的TAAD家族史。我們正在努力驗(yàn)證此前的工作，結(jié)果顯示，“RNA標(biāo)記（RNA signature）”血液檢測(cè)診斷TAA的準(zhǔn)確率為80%（圖3）。通過(guò)血液檢測(cè)對(duì)普通人群進(jìn)行TAA篩查的可能性，使我們可以發(fā)現(xiàn)這個(gè)原本無(wú)聲的殺手，從而徹底改變主動(dòng)脈治療。

圖1. 基于耶魯大學(xué)主動(dòng)脈研究所常規(guī)基因檢測(cè)項(xiàng)目中的胸主動(dòng)脈瘤/夾層相關(guān)基因的遺傳缺陷的頻率分布。

圖2. 預(yù)防性外科干預(yù)的升主動(dòng)脈尺寸（數(shù)據(jù)來(lái)源于表1）。

圖3. 胸主動(dòng)脈瘤的RNA標(biāo)記試驗(yàn)。（a）在層次聚類(lèi)圖中，每條垂線(xiàn)代表一名患者，每條水平線(xiàn)代表一個(gè)RNA。在網(wǎng)格中，綠色表示低表達(dá)，紅色表示過(guò)度表達(dá)。注意過(guò)度表達(dá)和低表達(dá)如何聚集，取決于臨床表型。（b）如果所有的綠色都在一起，所有的紅色都在一起，則該檢測(cè)的準(zhǔn)確度將是100%。結(jié)果表明，總體準(zhǔn)確度>82%。

參考文獻(xiàn)：Stefanie R, Mohammad A Z, Bulat A Z, et al. Thoracic aortic aneurysm gene dictionary. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2020 Jul 20.